的调控。核受体(nuclear receptor,NR)是一类在生物体内广泛分布的配体依赖的转 录因子，在代谢、发育、癌症等方面起着重要调节作用。HDAC和HAT的许多成 员发挥功能的途径之一都是通过与核受体形成蛋白复合体来实现的。 如HAT家族 的p300、CBP、SRC1和SRC3等，HDAC家族的SIRT1等，在体内都能与核受体形 成蛋白复合体，相互调控并调节系列生物学功能。 人们对SIRT家族的蛋白晶体结构已经有了一定的研究，主要集中在SIRT的保守 催化活性结构域的结构报道， 包括SIRT活性结构域、 以及该结构域与底物如含p53 等去乙酰化位点的多肽和/或NAD+、Suramin等形成复合体的晶体结构。仅有一 例报道酵母SIRT2同源蛋白Hst2的全长蛋白的结构， 该结构表明了N端和C端非保 守区域对Hst2催化活性域的奇特空间结构以及其重要调节作用。 这些有限的数据还远远不够我们清楚认识SIRT去乙酰化的作用调控机理。 本 课题拟系统研究人源SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT5和SIRT7这些有去乙酰化活性 的SIRT家族成员的蛋白晶体结构，包括：SIRT催化结构域与核受体如PPARγ、 FXR、SHP、PPARα等结合区域形 成复合体的晶体结构；SIRT全长蛋白与核受 体如PPARγ、FXR、SHP、PPARα等全长蛋白以及其靶DNA形成复合体的晶体结 构；研究核受体如PPARγ、FXR、SHP、PPARα等的配体（胞内代谢产物如脂肪 酸、胆汁酸等）通过核受体对SIRT活性影响的结构机制；研究SIRT配体对在SIRT 与核受体形成复合体的基础上调节SIRT活性的结构机制； 研究各种小分子化合物 通过SIRT/NR在肿瘤信号通路中的调控机理。 4. 设计并优化可以调节代谢或抑 制代谢相关肿瘤发生信号通路的药物先导小分子化合物。 根据上述对干预修饰 酶活性的小分子化合物的生化、生理、病理研究，结合小分子化合物与修饰酶结 合的结构特点，通过改变修饰酶与小分子结合的关键结构元素，结合生物化学、