化水平的调控机理。重点明确包括延胡索酸（fumarate）、琥珀酸（Succinate）、 苹果酸（malate）以及2－hydroxylglutarate等?KG结构类似代谢物对于组蛋白甲 基化水平和DNA甲基化水平的调控机理。阐明5－10个因组蛋白甲基化水平或 DNA甲基化水平改变导致的下游基因表达改变及其病理生理效应。系统寻找细 胞内活性受?KG及其结构类似代谢物浓度调控的脯铵酸羟基化酶。建立蛋白质 羟基化的蛋白组学分析方法， 用蛋白修饰组学方法鉴定全细胞水平羟基化修饰的 蛋白质底物。阐明5－10个羟基化修饰的底物蛋白在?酮戊二酸及其结构类似代 谢物浓度改变时导致的信号通路改变及生理病理效应。 4. 解析3－5个代谢相关蛋白修饰调控酶的晶体结构，设计并优化 5－10个可以调节代谢或抑制代谢相关肿瘤发生信号通路的药物先导 小分子化合物 根据乙酰化修饰调控酶对于调控代谢酶活力及代谢中间物的重要性以及根据双 加氧酶对于调控下游基因的重要性， 有选择性的解析3－5个代谢酶相关的乙酰化 修饰酶的晶体结构。基于具有生理或临床意义的候选的修饰酶,结合修饰酶的结 构特点，发现或合成能干预其活性的小分子化合物，就其药理效应开展在细胞甚 至整体水平的深入研究并优化其结构与功效。 争取对每一种候选的修饰酶发现 3 种以上的先导小分子化合物。 5. 取得具有国际影响的原创性成果并力争实现转化突破