二、预期目标 总体目标 从代谢相关蛋白质修饰的发生、 调节和动态相互作用机制及其生理病理意义这一 核心科学问题出发,构建高通量蛋白组学方法、系统地挖掘与代谢密切相关的蛋 白质乙酰、磷酸化、羟基化及甲基化修饰酶类及其靶蛋白的蛋白质组学、系统生 物学和生物信息学内涵； 用遗传和生物化学方法鉴定一批新的蛋白质乙酰化修饰 酶类, 用代谢组学方法比较乙酰化修饰酶类在生理及病理条件下蛋白组水平的 变化及因此引起的代谢酶乙酰化修饰变化和细胞代谢组变化； 建立全细胞水平的 蛋白质羟基化修饰靶蛋白数据库 并确定一些关键羟基化蛋白质的动态调控机制, 并研究它们的信号调控网络；以机理研究为根据，通过结构生物学方法系统研究 蛋白修饰酶HAT、SIRT和双加氧酶的结构，以及修饰酶与代谢中间物和修饰酶 底物组成的复合体的分子结构，利用结构信息，结合生物化学，生物物理学及细 胞生物学的方法， 通过改变相关蛋白质以及它的整个复合体在此的作用位点的结 构来验证其生物学功能， 为治疗修饰酶相关疾病提供小分子药物设计和优化的结 构模板，为修饰酶相关的癌症等疾病的治疗提供新的途径, 确定并优化可以调节 代谢酶乙酰化活性的小分子药物先导化合物。 通过本课题的实施使我国在代谢 与肿瘤发生研究的相关领域保持来之不易的国际领先地位； 力争使我国在该方向 的转化医学研究和开发具有自主知识产权的抗癌新药重大需求方面有所突破。 最 后,以本项目的实施为契机, 促进国内蛋白质组学、代谢组学、生物化与分子生物 学、 结构生物学以及生物信息学的衔接和交叉集成, 使参与课题的年轻骨干成