4. 选用人肝癌、 胃肠道癌、 神经胶质瘤等肿瘤标本确认乙酰化蛋白质翻译后 修饰、细胞表观遗传性状以及相关信号通路在肿瘤发生过程中发现了改变。用免 疫组化方法研究蛋白质、蛋白质乙酰化、蛋白质甲基化、DNA甲基化以及蛋白 质羟基化的改变；用deep sequence研究修饰酶或其他基因的突变；通过检测样品 中蛋白质的磷酸化水平等方法研究是否有信号通路改变。 四、用结构生物学方法研究蛋白质修饰酶功能活性及特异性调控 的结构基础。

1. 研究双加氧酶的催化机制，以及各种小分子，如系统研究代 谢中间物α-KG等，是如何影响各种修饰酶对底物的识别和催化活性的调控 我们 将重点解析以双加氧酶相关蛋白复合体的结构与功能。 我们将采用共结晶的方式 获取代谢中间物（如α-KG、2HG）与双加氧酶 （CeKDm7A JmjC结构域）和组 蛋白底物 （如H3K9me2、 H3K79me2等）相互作用的蛋白质复合体晶体的并解 析其结构。我们还将研究这些小分子代谢中间物与其它双加氧酶如hJDM1A等形 成复合体的晶体结构，通过比对这些不同双加氧酶复合体的结构特点，研究不同 家族中双加氧酶的底物特异性识别机制。 我们将深入探索寻找调控蛋白修饰功 能（如小分子肿瘤抑制化合物）的分子途径，继续双加氧酶与代谢中间物（如α -KG和2HG）不同类型衍生物的结构与功能的研究，并将各种衍生物小分子对双 加氧酶结构域的识别进行详细对比研究。 我们将通过对结构与功能之间存在的密 切关系的研究来阐述各种衍生物小分子是如何识别并控制双加氧酶其结合的强 度和特异性，且如何诱导相应的构象变化来决定双加氧酶的激活状态。这些都是 酶特异性抑制剂设计的核心问题，解决了这些问题，将会使我们能为不同信号通 路引起的疾病提供针对性的治疗靶子。 2. 研究蛋白质修饰酶全酶或多个结构域