一、关键科学问题及研究内容

关键科学问题 本课题将以代谢相关的蛋白质翻译后修饰为切入点， 系统挖掘参与代谢酶修饰调 控的乙酰化和磷酸化等修饰酶及其修饰底物， 系统挖掘被代谢物调控的下游被甲 基化和羟基化等修饰的蛋白；在此基础上研究其对细胞代谢的作用，作用的分子 机理以及在肿瘤发生中的变化规律和生理病理意义； 并通过结构生物学方法寻找 通过干预修饰进而干预代谢的小分子化合物。

具体地，将就如下关键科学问题开 展研究：1. 发展相关技术和研究体系，系统地挖掘代谢相关翻译后修饰的修饰酶及其底 物；探索相关蛋白质修饰酶类和底物通过何种网络及分子机制进行调控。2. 在肿瘤发生、发展过程中，代谢相关翻译后修饰如何变化，以及这些变化对 于肿瘤发生发展有何病理意义。3. 研究能否通过活性小分子化合物干预代谢相关翻译后修饰，进而干预代谢来 实现肿瘤的预防与干预。

主要研究内容 我们将以项目组成员前期在代谢相关的蛋白质翻译后修饰研究为基础， 从广度与深度上扩展对代谢失调引发肿瘤机理的研究。

在广度方面主要系统地发现参与细胞代谢调控的翻译后修饰的修饰酶，以及被代谢物调控的下游底物蛋白和信号通 路。

在深度方面主要研究各种翻译后修饰调节代谢的分子机理，重点研究乙酰化修饰参与代谢调控的机制； 在代谢物调控下游翻译后修饰和信号通路的分子机理方面，我们将重点研究对组蛋白甲基化和DNA去甲基化酶的调控机理；同时， 用结构生物学的策略寻找针对上述具有治疗潜力的靶分子的活性小分子化合物。 1. 代谢相关的蛋白质的修饰谱及其在肿瘤发生发展过程中的变化规律，以肝癌和神经胶质瘤等癌症为模型，建立全细胞的与代谢相关的蛋白质乙酰化、磷酸化、羟基化、甲基化修饰鉴定的技术方法与平台。探讨这些肿瘤发病过 程中代谢酶的乙酰化、磷酸化修饰的动态变化，以及被代谢中间物调控的下游羟基化、甲基化等蛋白底物与动态变化。 2.肿瘤发生发展过程中代谢组的变化规律及其与代谢相关修饰变化的对应关系与调控机制，通过代谢组学、遗传学以及生物化学策略，比较肿瘤细胞与正常细胞中的代谢物组成特点， 重点探讨代谢相关修饰改变与代谢组改变的内在联系；建立能反应肿瘤特征的代谢组谱，力争发现肿瘤特异性代谢标志物（群）。 3. 肿瘤发生发展过程中一些代谢产物作用的信号通路及对肿瘤发生 发展的意义 系统地研究与肿瘤发生密切相关的糖酵解通路与三羧酸循环通路相关代谢中产 物在肿瘤发生发展过程中的作用机理。重点研究?酮戊二酸（?KG）及其结构 类似的等代谢中间物影响各种?KG依赖的系列双加氧酶功能的分子生化机理及 其对细胞信号通路的影响，包括?KG对PHD、系列组蛋白去甲基化酶以及DNA