医药生物行业专题研究：重视转基因小鼠平台在国内仿创单抗领域降维打击的潜力

医药生物行业专题研究

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证券研究报告 因失活小鼠）杂交选育（PS ：在没有这种小鼠的情况下，常规方法是在免疫小鼠的层面做改进，例如使用佐剂或改造抗原等）。

表1：代表性转基因小鼠抗体平台简介

标志性技术 技术特征 产生抗体类型 XenoMous e 系列【12-13】

1）使用兆碱基级YACs 导入人Ig 基因；

2）通过整合入小鼠染色体，可极大提升基因的稳定性；

第一代小鼠平台；

1）基础品系：拥有大部分重链VH 、V κ基因簇，包括34个有功能的VH 基因、全部的DH 和JH 序列、C γ2（或C γ1、C γ4）、Cµ、C δ；同时还拥有如下关键的轻链基因，即18个有功能V κ基因簇、全部5个有功能的J κ基因、C κ基因；

2）“增强型”品系：由以上基础品系小鼠继续通过YAC 导入完整的人Ig λ基因开发而成。视C γ基因不同，分别对应XMG1-KL, XMG2-KL, XMG4-KL 小鼠；

1）“基础品系”：IgG1、IgG2 或 IgG4；

2）“增强品系”：同时产生与相应基础品系对应的IgG κ 和

IgG λ；

HuMab mice 系列【14】

YAC 、BAC 、显微注射等。基础品系使用了450 kb 级YAC 导入人Ig 基因；

第一代小鼠平台；

1）基础品系：轻链序列包含4个V κ（有些品系有额外的V κ）、5个J κ、C κ，重链序列包含4个VH 、16个D 、6个J 、Cµ、C γ1；鼠源JH 、JC κ被敲除；

2）增强型品系：后续继续以显微注射的方式借助YAC 或BAC 进一步丰富小鼠携带的人抗体基因库；

IgG1 TC

mice

【15-16】

将携带人IgH 和Ig κ基因簇的人2号、14号、22号转染色体(transchromosome)以MMCT 方法导入

第一代小鼠平台；

直接用于抗体制备问题重重，需要进一步改进。问题在于： 1）所用技术路径人染色体片段导入效率低；

2）小鼠基因不稳定，Ig κ基因簇特别容易丢失，导入人IgH 和Ig κ染色体片段的小鼠与正常小鼠的杂合子中，超过90%的个体会丢失导入的Ig κ TC 序列 ；

IgG1、IgG2、IgG3 或 IgG4 KM mouse

系列【4,17】 由HuMab mice 和TC mice 杂交选育； 增强型品系使用HAC 方法继续导入更多人Ig 基因；

第一代小鼠平台；

1）基础品系同时拥有HuMab mice 携带的人Ig κ序列（对应人约

50%的完整Ig κ基因库）和TC mice 携带的人IgH 转染色体，IgH 基因通过TC mice 得到进一步丰富，Ig κ稳定的优点继承自HuMab mice ；

2）增强品系的λHAC KM mouse 在基础品系的基础上以HAC 技术进一步引入人Ig λ基因，可产生基础品系抗体相对应的IgG λ；

IgG1、IgG2、IgG3 或 IgG4

“five-feature” mouse 【18-19】

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第一代小鼠平台：

包含人 IgH, Ig κ, Ig λ 基因簇（小鼠相应的鼠源 IgH/Ig κ被敲除；但没有或极少有人去敲除小鼠Ig λ，因小鼠中Ig λ基因仅贡献了B 细胞抗体文库很少的5%的部分 ）。

但因IgH 下游缺少人C γ基因，该小鼠品系无法通过类别转换（class switch ）直接产生IgG 。

IgM κ、IgM λ VelocImmu ne mouse 系列【20-21】

BAC-based Velocigene® technology (备注：以同源重组的方式利用BAC 载体导入大片段外源基因)

第二代小鼠平台，生成的是嵌合抗体，恒定区为鼠源C ，高变区为人源V 。

1）基础品系包含~1.0 megabases 的人VH DH-JH 基因库、~0.5 megabases 的人V-J 基因库；

2）增强品系在基础品系基础上还包含人V λ基因；

3）“修改版”品系“common light chain mouse ”将V κ基因限制为单一的、经过重排后的V κ，适用于双抗开发，但该品系的问题在于生成的抗体亲和力低于拥有更全V κ基因的品系；

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