医药生物行业专题研究：重视转基因小鼠平台在国内仿创单抗领域降维打击的潜力

医药生物行业专题研究

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资料来源：申港证券研究所整理

构建用于制备全人源抗体转基因小鼠的第3个难点，在于仿创企业如想

从零搭建小鼠平台，就算做出来，得到的平台大概率也将与行业内领先的顶尖平台存在技术代差。因主流应用的商业化的全人源小鼠平台往往已在最基础的早期平台之上做过多年持续改进、当前仍然在继续改进。 小鼠平台改进的思路大致路径为——

i ）第一代小鼠平台以尽可能全地导入人IgG 基因并通过后续持续补充以让小鼠平台包含的人抗体基因库不断完备为核心设计理念，目标是使用转基因小鼠直接制备出不经优化或后续改造，即能用于CMC 和临床研究的抗体。在不断丰富抗体库的过程中，向基础品系中进一步导入人IgGλ基因是相当典型的做法。

ii ）第二代小鼠平台在第一代小鼠平台理念的基础上，进一步考虑了后续CMC 的便捷性，以及改善小鼠产生免疫反应的能力。策略是仅将人抗体高变区基因转入小鼠并敲除小鼠相应高变区基因，但保留小鼠的鼠源恒定区基因，该小鼠最终产生的是含有人高变区和鼠恒定区的嵌合抗体。 这种小鼠平台会出现是因为实践发现，直接通过杂交瘤细胞制备可用于后端临床的全人源抗体，反而不如将全人源小鼠制备的全人源抗体高变区序列、以非常成熟CDR 移植技术与人恒定区序列组合、再导入专门用于生产抗体的细胞系制备抗体效率更高；同时，拥有鼠源C 的抗体有更好的细胞质信号传导功能和与小鼠体内Fc 受体结合的能力，能让小鼠针对外部抗原产生用人源C 改造后的抗体更强的免疫反应。

iii ）第三代小鼠平台（在研）重在改进小鼠的抗原呈递功能，削弱小鼠对那些和小鼠自身基因高度同源的抗原存在免疫耐受。开发思路是通过将已有的转基因小鼠品系与自身免疫缺陷背景小鼠（如 lpr 或Fc γRIIb

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