生物钟基因bmal1与时辰治疗在恶性肿瘤中的研究进(4)

因表达下调将促进肿瘤的进展和抑制抗癌药物的反应。Zeng等［37］的另外一项研究发现，Bmal1的过度表达可抑制结直肠癌的增殖并且能够增加奥沙利铂在结直肠癌细胞中的敏感性，Bmal1高表达的结直肠癌患者总生存优于低表达患者，无疾病进展生存亦优于低表达患者。另外，直肠癌新辅助放化疗后通过检测生物钟基因的表达来预测患者的疗效，分析接受50.4Gy的放疗和铂类联合氟尿嘧啶化疗达CR与非CR两组患者Bmal1表达情况，结果显示CR组较非CR组低，提示Bmal1基因的表达可能作为直肠癌诊断及预后评估的标志物［38］。上述研究提示

疗剂量相同；常规放疗组治疗时间在上午8∶00~10∶00时进行，时辰放疗组治疗为20∶00~22∶00。结果显示时辰放疗组的鼻咽部及颈部肿瘤完全消退率均比常规放疗组高，且时辰治疗组的副作用较常规治疗组低。可见时辰放疗提高了鼻咽癌的疗效，并降低了放疗的副作用。姚月玲［43］报道了时辰放疗治疗鼻咽癌的疗效，治疗6个月后时辰放疗组与常规放疗组的有效率分别为96.88%和94.11%（P＜0.01），时辰放疗组的严重急性反应(Ⅲ+Ⅳ)发生率为18．75％，比常规放疗组的47．05％低（P<0.05）。

3.2.2头颈部肿瘤

加拿大国际癌症研究中心（HN3）的一项关于头

Bmal1可作为结直肠癌患者预测预后的新标志物，

同时可作为新的治疗靶点。

颈部肿瘤的前瞻性随机临床研究［44］，将216例患者随机分为上午放疗组（8∶00~10∶00）和下午放疗组（16∶00~18∶00），观察两组口腔黏膜炎的发生情况。结果表明，205例可观察患者中，3级及以上口腔黏膜炎发生率上午放疗组与下午放疗组分别为52.9%和62.4%（P=0.17）。说明通过细胞周期节律性选择合适的时间放疗可减轻消化道黏膜的剂量限制。

3.1.5胃癌

宋俊梅等［39］报道，Bmal1在胃癌组织中表达的高峰时间为20：00，表达的低谷时间为08：00，多西他赛作用于hBmal1表达高峰时对肿瘤细胞增殖抑制率较表达低谷时低，多西他赛对肿瘤细胞增殖抑制率分别为22.306%±0.266%和44.927%±0.454%，表明节律基因hBmal1过表达可以降低胃癌SGC-7901细胞对多西他赛的敏感性。

3.2.3肺癌

张菁等［45］对Lewis肺癌模型选择组Ⅰ照射时间

3.23.2.1

时辰放疗鼻咽癌

早期对鼻咽癌CNE-2细胞系时辰照射初步探

11HALO(hourafterlighton)和组Ⅱ照射时间23HALO

照射，结果均显示照射后两组小鼠肿瘤体积均有所缩小，但黑暗末期照射的组Ⅰ表现较光照末期的组

究发现，鼻咽癌时辰放疗具有优越性。随后，范治军等［40］发现，时辰照射鼻咽癌细胞在全天24h内4∶00、

Ⅱ肿瘤生长更加缓慢。在光镜下观察择时放射对肿

瘤组织细胞增殖的影响，发现未给予射线照射的对照组肿瘤组织仍保留明显的异质性，形态不规则，核大深染，核异型，可见异常核分裂相。光照末期照射的组Ⅱ亦可见上述细胞形态，而黑暗未期照射的组

10∶00、16∶00、22∶004个时间点，根据细胞周期曲

线中的G2/M期的高峰10∶00和低谷16∶00来照射，通过微量细胞克隆形成法和平板克隆形成实验得出，在高峰时照射的细胞存活率(SF)小于低谷照射时，提示选择适当的时间给予肿瘤组织照射，针对肿瘤细胞敏感期，可达到提高治疗比的效果，即时辰放疗的意义所在。Zhang等［41］研究发现，拓扑替康联合时辰放疗组在人鼻咽癌移植瘤中疗效优于单纯放疗或者单纯拓扑替康治疗组，在拓扑替康联合时辰放疗组3，9，15和21HALO（hourafterlighton）4组中，15HALO放疗敏感性最好，而3HALO最差；

Ⅰ可见细胞出现退行性变，部分肿瘤组织出现区域

性坏死。研究证实了针对黑暗末期的择时放疗在一定程度上可提高治疗指数。史玉树［46］将80例非小细胞肺癌患者随机分为常规放疗组及时辰组，常规放疗组放疗时间为每天早上8点至中午12点，时辰组患者放疗时间为下午6点至晚上10点，观察两组患者临床治疗的效果。结果表明放疗组患者癌细胞消退率为45%，时辰组为65%(P<0.05)，放疗组出现急性反应13例，急性反应率为100%，时辰组未出现急性反应病例，两组存在显著性差异(P<0.05)。袁振洲等［47］对100例肺癌脑转移瘤患者进行择时放疗，通过对磁共振弥散加权成像中表观弥散系数

15HALO细胞凋亡指数增加而S期细胞比例降低，证

实了放射敏感性具有时间依赖性。李光明等［42］将65例初治鼻咽癌患者随机分为常规放疗组和时辰放疗组，分别为31例和34例，两组放射治疗方法和治

中国肿瘤2016年第25卷第4期

ChinaCancer,2016,Vol.25,No.4

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