何时均对环磷酰胺敏感。最近研究报道，结肠癌细胞中Bmal1过度表达能够抑制细胞的生长，Bmal1表达变化影响了紫杉醇的化疗敏感性［20］。魏等［21］发现，通过干扰Bmal1表达可调控胃癌细胞的增殖，且与时间呈正相关，Bmal1特异性沉默后抑制了胃癌细胞中野生型p53的表达，形成了一个正反馈环路，推测如果干扰这一环路或者利用肿瘤组织与正常组织的表达差异性，理论上可增加胃癌治疗的敏感性，同时增强正常组织的耐受性，从而为肿瘤的时辰治疗奠定理论基础。而Hu等［22］发现，通过上调Bmal1表达可减轻小鼠的化疗毒副反应，增加了化疗耐受性。上述研究结果显示，Bmal1基因的表达影响了化疗药物对靶细胞的杀伤力，说明Bmal1基因与时辰化疗之间关系密切［19］。

临床研究结果，将国内11项临床研究数据分为时辰化疗组和传统化疗组，结果发现时辰化疗组平均有效率高于传统组，分别为56.3%和36.8%（P<0.05），在1年生存率、中位生存时间、总生存时间方面也有获益，且时辰化疗组在血液学毒性、恶心、呕吐、生活质量等方面优于传统组。林萍萍等［33］在肺癌模型裸鼠上研究中发现，厄洛替尼时辰给药对裸鼠移植肺癌的抗肿瘤作用具有时辰节律性，这给厄洛替尼优化给药时间提供了理论依据。

3.1.4大肠癌

邬麟等［34］分析比较采用伊立替康(CPT-11)联合

氟尿嘧啶(5-Fu)及亚叶酸钙(LV)组成的IFL方案时辰化疗治疗方案与常规FOLFIRI方案化疗治疗晚期结直肠癌的疗效和毒副作用，时辰化疗方案和

3.1.1鼻咽癌FOLFIRI方案在总有效率、疾病控制率、中位无进展

生存时间、中位总生存时间方面差异均无统计学意义，常见的3~4级毒副作用在时辰化疗方案中的发生率低于FOLFIRI方案，患者耐受性较好。笔者的另一篇报道

［35］

Jin［23］的一项鼻咽癌Ⅱ期临床研究结果表明，时

辰化疗可减轻化疗毒副反应，提高患者的局部控制率。近年来采用时辰化疗治疗局部晚期鼻咽癌的多项研究表明［24~27］，时辰化疗可降低鼻咽癌患者化疗毒副反应，增加患者耐受性，提高患者生活质量，改善患者免疫功能，提高患者生存率。而毛振华等［28］采用时辰化疗治疗初治远处转移鼻咽癌，结果表明时辰化疗能够降低严重呕吐的发生率，在减少严重骨髓抑制方面可能存在优势，可能改善了患者的免疫功能。因此，时辰化疗有可能成为鼻咽癌一种更合理的治疗模式［26］。

比较奥沙利铂(OXA)联合氟尿嘧啶(5-

Fu)及亚叶酸钙(LV)组成的OFL方案时辰化疗与常

规FOLFOX6方案一线治疗晚期结直肠癌(ACC)的效果、安全性和总生存。时辰组和常规组的总有效率和疾病控制率分别为54.5％(30/55)、48.1％(26/54)和

72.7％(40/55)、68.5％(37/54)，两组比较差异均无统

计学意义(P＞0.05)；时辰组和常规组的PFS分别为

6.3个月和6.0个月，差异无统计学意义(P=0.476)；OS分别为17.8个月和15.9个月，差异有统计学意

义(P=0.003)；两方案常见的毒副反应为恶心呕吐、中性粒细胞减少、脱发和疲乏，毒副反应在时辰组中的发生率低于常规组(P＜0.05)。说明OFL方案时辰化疗一线治疗晚期结直肠癌患者毒副反应发生率明显低于常规FOLFOX6方案，患者耐受性较好。多位学者提出，Bmal1基因将来可能成为肿瘤治疗的新靶点。Zeng等［36］基于体内实验结果表明，接种Bmal1基因C26细胞的小鼠体重较对照组重，这与接种

3.1.2头颈部鳞癌

杨俊昌等［29］对局部晚期头颈部鳞癌的一项研究

表明，TPF方案时辰诱导化疗联合IMRT技术及紫杉醇同期化疗治疗局部晚期头颈部鳞癌近期疗效较好，2年生存率达71.6%，3~4级不良反应发生率较低。苟小霞等［30］采用时辰诱导化疗序贯同步放化疗治疗局部晚期头颈部鳞癌，临床观察总有效率为

62.0％，2年总生存率达58.0％。其主要毒副反应是

骨髓抑制和消化道反应，Ⅲ、Ⅳ级毒副反应较少。李旭等［31］采用时辰诱导化疗及同步放化疗治疗局部晚期喉癌的临床研究显示，IMRT联合诱导加同步时间调节化疗的治疗近期疗效较好，口腔黏膜、血液学、消化系统、口干症的治疗不良反应均可接受。

Bmal1基因C26细胞的小鼠Bmal1表达降低相关。通过MTT方法检测多西他赛和依托泊苷对接种Bmal1基因C26细胞50%的药物抑制浓度，发现均较比对照组抑制明显。研究证实，生物钟基因Bmal1

在调节肿瘤细胞凋亡、细胞周期节律、细胞损伤反应和机体稳态等方面扮演了一个重要角色，Bmal1基

中国肿瘤2016年第25卷第4期

ChinaCancer,2016,Vol.25,No.4

3.1.3肺癌

Ji等［32］报道了中国晚期非小细胞肺癌时辰化疗

研究进展292