生物钟基因bmal1与时辰治疗在恶性肿瘤中的研究进(2)

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因，它们之间相互作用，以调节细胞内的昼夜活动。光照是一个正信号，它可以通过激活perl、per2基因而启动昼夜节律调节系统，而细胞周期的昼夜波动又反过来调节其他基因的转录后程序，从而形成细胞生物学24h周期变化，即所谓“昼夜节律”。哺乳动物细胞节律调控中枢位于下丘脑基底部的视交叉上核，通过神经介质和松果体分泌的褪黑素，将外部光周期信息整合到体内，使人体内在细胞的新陈代谢和增殖分化随24h明暗交替呈现规律性变化，峰值和谷值在预定的时间发生。因此，生物钟基因规律调节人体各种生理过程，包括血压、激素分泌、睡眠和免疫活动等［2］；昼夜节律紊乱可能会增加心血管疾病、免疫系统疾病和癌症等疾病发生的风险［3］。生物钟基因Bmal1作为生物钟体系的核心基因，参与组织细胞的增殖、凋亡及生长代谢的节律性，其突变后可引起生物节律体系的紊乱，导致肿瘤的发生。

2Bmal1在不同肿瘤组织中的表达及与临床特征的关系

2.1

头颈部鳞癌

Hsu等［4］

的研究探讨40例头颈部鳞癌患者年龄、性别、TNM分期、肿瘤大小、浸润深度、生存与生

物钟基因Bmal1表达之间的相关性，结果显示在头颈部鳞癌组织中生物钟基因Bmal1呈表达下调状态，且其表达下调与疾病晚期相关，Ⅲ/Ⅳ期患者较

Ⅰ/Ⅱ期患者表达明显降低，而与肿瘤大小、浸润深

度、年龄之间无明显相关性。

2.2胃癌

研究表明Bmal1在胃癌及癌旁组织中表达无差异性，进一步探讨其与疾病的严重性、年龄、生存之间的关系同样未发现统计学差异［5］。而国内魏等［6］研究发现Bmal1在胃癌组织中呈高表达，Bmal1的表达强度与年龄、肿瘤分化程度相关，年龄≥60岁较＜60岁患者表达低，病理低分化较高-中分化患者表达高。

2.3大肠癌

Karantanos等［7］对42例结直肠癌患者生物钟基因表达情况进行分析，结果发现Bmal1基因较正常

肠黏膜组织表达高，但分析发现其表达与临床病理特征之间无明显相关性。该作者进一步研究发现，

Bmal1基因高表达与预后相关，影响患者的总生存，这可能与Bmal1激活肿瘤细胞增殖、扩散密切相关［8］。Oshima等［9］对202例初治结直肠癌患者生物钟基因的表达情况进行分析，发现Bmal1的表达水平与正

常肠黏膜相似，与年龄、性别、肿瘤大小、淋巴结转移、淋巴结浸润、血管浸润等无明显相关性，但

Bmal1高表达与肝转移相关；因此，Bmal1高表达可

能可以作为结直肠癌肝转移的一个预测指标。而

Okazaki等［10］的研究发现，Bmal1基因促进了铁调节蛋白2（IRP2）mRNA的转录，表达生物钟基因的结

肠癌细胞较野生型结肠癌细胞更能促进肿瘤细胞的增殖。

2.4胰腺癌

最近Jiang等［11］通过体内外研究证实，Bmal1过

表达显著抑制了细胞增殖和细胞浸润，并且诱导细胞周期向G2/M阻滞，另外，研究还发现Bmal1直接结合p53基因启动子，转录激活下游p53产物从而抑制肿瘤生长。Bmal1在胰腺癌可作为一个抑癌基因和作为一个潜在的标志物帮助诊断胰腺癌。

2.5其他肿瘤

目前关于Bmal1基因的研究领域较广，涉及肺

癌［12］、乳腺癌［13，14］、恶性胸膜间皮瘤［15］、脑胶质瘤［16］、甲状腺恶性肿瘤［17］、卵巢癌［18］等。以上研究表明，

Bmal1作为生物钟的核心基因，参与肿瘤细胞增殖、

分化，与肿瘤相关临床特征密切相关，在不同肿瘤组织中发挥着不同的作用。

3时辰治疗在恶性肿瘤治疗研究中的进展

3.1

时辰化疗

随着对时辰药理学的深入研究，时辰化疗有了强有力的证据，时辰化疗被广泛应用于临床，并给患者带来越来越多的益处。时辰化疗是根据正常组织、肿瘤组织及药物代谢的生物节律，选择肿瘤组织对药物最敏感和/或对机体毒性最低的时间给药，提高化疗药物的剂量而提高治疗疗效。Gorbacheva等［19］对昼夜节律基因Clock突变鼠及Bmal1基因敲除鼠与野生鼠对环磷酰胺毒性的时辰敏感性进行比较，发现两组之间对环磷酰胺的化疗敏感性有明显差异，其中Clock突变鼠以及Bmal1基因敲除鼠，无论

291研究进展