脂联素与脑血管疾病研究进展

神经内科好东西

实用医学杂志２００８年第２４卷第５期

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脂联素与脑血管疾病研究进展

何亚丽

脂联素（ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ）是新近发现的一种由脂肪细胞特异性分泌的血浆激素蛋白，具有重要的能量糖脂代谢功能［１－２］，不仅与肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病密切相关，还在动脉粥样硬化过程中起着重要的调控作用。多项临床流行病学研究表明，血液循环中脂联素水平与动脉粥样硬化的后继事件如冠心病、心肌梗死、脑卒中明显相关。本文就其在脑血管疾病，特别是缺血性脑血管病方面的研究进展做一综述。

综述魏麓云审校

是抑制单核细胞黏附到内皮细胞的主要分子机制。而ＩκＢ磷酸化的抑制可能是通

过ｃＡＭＰ－ＰＫＡ途径介导实现的［１１］。达

［１０］

１．２脂联素受体脂联素有两种受体：

人类ＡｄｉｐｏＲ１基因ＡｄｉｐｏＲ１和ＡｄｉｐｏＲ２。

位于１ｐ３６．１３－ｑ４１，全身各组织均可见表达，骨骼肌中表达最丰富。而ＡｄｉｐｏＲ２基因位于１２ｐ１３．３１，主要在肝脏表达。Ｋｈａｒｒｏｕｂｉ等［３］的研究还发现，在胰腺β细胞中ＡｄｉｐｏＲ１／Ｒ２表达也很丰富，高于骨骼肌和脑中的水平，与肝脏和胰腺非β

细胞中含量接近。两种受体均可在人动脉粥样硬化损伤区和巨噬细胞表达［４］。

脂联素还抑制巨噬细胞ＳＲ－ＡＩ的表，这导致巨噬细胞摄取氧化低密度

脂蛋白的能力急剧下降，从而抑制巨噬细胞转化为泡沫细胞。而且，在经体外培养后的平滑肌细胞中，脂联素还可以减弱经生长因子诱导的ＤＮＡ合成［８］，包括ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＢＦＧＦ、ＨＢ－ＥＧＦ样生长因子，还有ＨＢ－ＥＧＦ样生长因子诱导的细胞增值与迁移。脂联素对生长因子的这种抑制作用被证明为由ＥＲＫ信号途径的抑制所致，预示着它可以阻止损伤所致的内膜增厚。

脂联素还可通过提高肝脏合成高密度脂蛋白而促进胆固醇的逆行转运［１２］。高密度脂蛋白除具有胆固醇逆转运功能外，还具有抗氧化和抗炎症作用。这对后继的血管壁损伤，脂质沉积，低密度脂蛋白氧化，泡沫细胞的形成以及活化的内皮细胞表面黏附分子的表达等等，具有一定的抑制作用。

１脂联素概述

１．１脂联素的基因、分子结构和存在形

式

人类脂联素基因定位于染色体

３ｑ２７，大小为１７０００，由３个外显子（外显子１为一个非编码区，外显子２和外显子３含脂联素的编码区和部分非编码区）和２个内含子组成。脂联素由ａｐＭ－１基因编码，２４４个氨基酸组成，具有４个

主要的结构域：包括氨基末端的分泌信号序列，一小段高变非同源序列，胶原样结构域以及羧基端的球形结构域。脂联素属于可溶性防御胶原蛋白超家族，结构类似于补体因子Ｃ１ｑ，还与胶原Ⅷ和Ⅹ高度同源。

血液循环中主要以全长型脂联素形式存在，球形结构域（ｇＡＣＲＰ３０）是脂联素发挥功能的主要结构，

主要以三聚体形

式存在，在人血浆中已被发现。全长型脂联素主要有３种不同的存在形式：三聚

六聚体（＜１０％）和高分子量体（＜１０％）、

多聚体（ｈｉｇｈｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔｍｕｌｔｉｍｅｒｓ）

的类型（＞８０％）。脂联素的基本结构形式是一个紧密连结的三聚体，电镜显示，三聚体呈球柄状结构，是由三个单体紧密结合形成的ｇＡｄ三维结构，脂联素单体在血液循环中是不可见的，只存在于脂肪细胞中；六聚体则由两个相邻的三聚的球形结构域和一个单一的胶原柄，通过二硫键（由２２位的胱氨酸介导形成）结合形成；交联反应和蔗糖梯度离心实验显示，高分子量寡聚体由４～６个三聚体通过它们的胶原样结构域结合装配而成。二硫键对三聚体的形成和稳定并非必需，但对六聚体和高分子量多聚体的形成起重要作用。

ＳＷＩＳＳ－ＰＲＯＴ蛋白结构分析预测两种受体均属跨膜蛋白，有７个跨膜结构域，可形成同源或异源多聚体，Ｎ端位于胞外而Ｃ端在细胞内，明显不同于Ｇ蛋白耦联受体家族。Ｓｃａｔｃｈａｒｄ斑点分析显示ＡｄｉｐｏＲ１是球形脂联素的高亲和受体，但对全长型脂联素的亲和力很低；ＡｄｉｐｏＲ２

则对球形和全长型脂联素有中等的亲和力。研究表明，脂联素受体胞外的氨基末端与脂联素结合后，可通过胞内的羧基末端激活ＡＭＰＫ通路、ＰＰＡＲ通路和其他一些未知的信号转导通路，引起后继事件的发生，如脂质氧化和葡萄糖摄取等。

Ｔ－钙黏蛋白是新近发现的一种可与脂联素结合的膜蛋白，组织化学显示Ｔ－钙黏蛋白与脂联素的定位相似。Ｌｏｄｉｓｈ等发现，Ｔ－钙黏蛋白能够在Ｃ２Ｃ１２肌原细胞结合脂联素，但是，Ｔ－钙黏蛋白并不在

肝细胞或重要的靶器官肝组织内表达。他们还发现，由于Ｔ－钙黏蛋白缺乏胞内部分，可以认为其对脂联素信号转导通路及功能不起作用，可能仅是脂联素的一个结合蛋白［５］。但也有学者［６］认为，Ｔ－钙黏蛋白可以通过与其他膜蛋白结合而参与信号转导，从而引起后继事件的发生。

Ｃｈｅｎ等［１ …… 此处隐藏：701字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……