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幽门螺杆菌毒力基因与胃癌的研究进展

林妙端（综述），余菲菲（审校）

关键词：

螺杆菌．幽门；胃肿瘤；毒力；基因，细菌

中图分类号：Ｒ７３５．３０３；Ｒ３７７文献标识码：Ａ

幽门螺杆菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ，Ｈｐ）是引起萎缩性胃炎和胃溃疡等慢性炎症的致病因子．流行病学和动物实验证实，Ｈ户慢性感染是导致胃癌的重要危险因素，１９９４年世界卫生组织已将其列为ｌ类致癌原［１］。Ｈｐ感染机体后在临床上所表现出的不同结局除与宿主和环境因素有关外，还与Ｈｐ菌株的异质性．即基因组的高度多态性有关，尤其是毒力基因的异质性．决定Ｈｐ感染后是否导致炎症、溃疡乃至胃癌的发生。Ｈｐ确切的致癌机制尚不清楚，大量研究表明：ｃａｇＡ与ｖａｃＡ基因分别是发生胃癌的高危险因子［２］。随后陆续发现ｉｃｅＡ、ｏｉｐＡ、ｂａｂＡ等基因与胃癌的发生密切相关，但这些基因无一单独可作为疾病特异性的标志。随着比较基因组学和功能基因组研究的开展。人们开始将寻找Ｈｐ致病特异基因（尤其是与致癌相关的基因）的目标投向其“可

塑区”（ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙｒｅｇｉｏｎ）。笔者现就与胃癌相关的Ｈ户毒力

基因在胃癌形成过程中的作用的研究进展综述如下。

１

ｃａｇＡ（ｃｙｔｏｔｏｘｉｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄｇｅｎｅ）基因与ｔａｇ致病岛

ｃａｇＡ是编码高分子量免疫活性抗原的基因。５’端相对保守，３’端相对多变，是评价Ｈｐ毒力指标之一。根据ｃａｇＡ的有无通常将ＨＰ分成两型：Ｉ型菌含ｅａｇＡ基因。表达ＣａｇＡ蛋白，具有空泡毒素活性。与临床疾病关系密切；ＩＩ型茵不含ｃａｇＡ基因，不表达ＣａｇＡ蛋白，无空泡毒素活性。１９９６年，国外学者在研究Ｉ型（ＶａｃＡ＋，ＣａｇＡ＋）和Ⅱ型（ＶａｅＡ－．ＣａｇＡ－）Ｈ户菌株的遗传学差异与致病关系时发现，Ｉ型Ｈｐ菌株含有一个大约４０ｋｂ的特殊ＤＮＡ片段．具有细菌致病岛的典型特征。因此将其称为ｃａｇ致病岛（ｐａｔｈｏ－

ｉｓｌａｎｄ，ＰＡＩ）。ｃａｇＡ是ＰＡｌ的一个标志性基因。Ｈｅｌｄ

险是ｃａｇＡ—Ｈｐ的７．４倍（９５％ＣＩ３．３～１６．６）［“。有研究的Ｈｐ菌株感染者发展成胃癌是无Ｈｐ感染者的５．８倍。的损伤．使其失去正常的上皮细胞结构．感染有ｃａｇＡ基因的Ｈｐ菌株明显增加胃癌的危险性。总之ｅａｇＡ和ｃａｇ致病岛阳性Ｈｐ菌株的毒性大。与十二指肠溃疡和胃癌等疾病密

修回日期：２００９－０４—２７

团队培育计划基金项目（ＦＭＵ—ＲＴ００１）

染与肿瘤重点实验室，福州３５０００４

万方数据

文章编号：１６７２—４１９４（２００９）０３—０２７５－０４

切相关。

近年来．对ｃａｇＡ基因的研究转向基因亚型即等位基因方面。揭示了ｃａｇＡ基因多态性与宿主临床结局的部分相关性。ｃａｇＡ基因３’端可变区重复序列的差异是ｃａｇＡ基因多态性的来源，在蛋白水平主要体现为ＣａｇＡ蛋白羧基端ＥＰＩＹＡ（谷氨酸一脯氨酸一异亮氨酸一酪氨酸一丙氨酸）基序数量的差异。Ｅｌ’１ＹＡ基序是ＣａｇＡ蛋白接受磷酸化的位点。不同Ｈｐ菌株ｃａｇＡ基因所含ＥＰＩＹＡ基序不等。有研究认为，具有ＥＰＩＹＡ基序的ＣａｇＡ蛋白能诱导更多的酪氨酸磷酸化和ｌＬ．８的分泌。因此具有更强的细胞毒性。与胃癌发生密切相关ｒ４。”。Ａｚｕｍａ等人通过对完整的ｃａｇ致病岛序列系统发生学的分析将ｃａｇ致病岛分为两个主要的群组，西方人群组和日本人群组。由这两个基因群组所形成的菌株完全不同。这种ｃａｇ致病岛的多样性与ｖａｃＡ和ｅａｇＡ基因型有关。而且发现感染含日本人基因群组菌株的病人胃黏膜萎缩较重．说明Ｈｐ中ｅａｇ致病岛的多样性可能与萎缩性胃炎的发展有关，并且增加了胃癌发生的危险［“。

通过ｌＶ型分泌系统进入胃上皮细胞的ＣａｇＡ蛋白，被非受体型酪氨酸激酶家族的ｃ－ｓｒｃ激酶和Ｌｙｎ激酶磷酸化，磷酸化的ＣａｇＡ蛋白与Ｓｃｒ同源区２（ＳＲＣ

ｈｏｍｏｌｏｇｙ２ｄｏ—

ｍａｉｎ，ＳＨ２）结合后，激活后者的磷酸化酶活性。而引起瀑布式的级联反应．强烈干扰细胞的信息传导通路所致。例如通过激活丝裂原激活的蛋白激酶．胞外调节蛋白激酶，从而导致细胞离散及浸润性生长引起严重的胃黏膜损伤．使胃黏膜退化和增殖加剧．增加了未修复基因及基因突变的可能性．ＣａｇＡ促进了癌前病变的发生和发展［７］。Ｈｉｇａｓｈｉ研究发现磷酸化的ＣａｇＡ与含ＳＨ２酪氨酸磷酸酶ＳＨＰ一２形成复合物。并激活磷酸酶。破坏复合物会取消依赖的细胞反应。ＣａｇＡ－ＳＨＰ－２复合物相互作用可能在发病机制中起重要作用．导致胃癌的发生［８］。有研究则认为ＣａｇＡ与胃癌前疾病及胃癌的发生有着网络样的关系．通过对癌基因、抑癌基因及ＤＮＡ损伤等作用影响胃黏膜细胞的增生与凋亡的平衡［９］。ＣａｇＡ＋Ｈｐ感染使胃癌前疾病患者黏膜中的ｂａｘ、ｂｃｌ一２、ｐ１６、ｐ２１表达均增高。ＣａｇＡ为影响四种蛋白表达的主要因子，ＣａｇＡ可能通过促进这些蛋白的表达。影响胃黏

膜细胞的增生和凋亡，增加了ＤＮＡ损伤复制错误及基因突变的可能性；ＤＮＡ的损伤引起ｐ５３等的高表达，ｐ５３可能突变，抑制了ｂａｘ、ｐ１６、ｐ２１的表达。使肿瘤细胞逃避了凋亡机制，引起了胃癌的发生。ＣａｇＡ也可通过下调ｂｃｌ－２的表达、促进ｂａｘ的表达诱导胃黏膜上皮细胞凋亡。

ｇｅｎｉｅ

等进行病例对照研究发现，ｃａｇＡ＋Ｈｐ的患者患胃腺癌的危人员经过对１７９例患者的平均１４．２年的随访发现．ｃａｇＡ＋另有研究发现，ｃａｇＡ＋的Ｈｐ菌株感染能明显加重胃黏膜收稿日期：２００９－０３—０６基金项目：福建省教育厅资助项目（ｉｓ０６００７），福建省高校科技创新

作者单位：福建医科大学基础医学院病原生物学系，福建省高校感

作者简介：林妙端（１９８３一），女，福建医科大学２００７级硕士研究生通讯作者：余菲菲