人参皂苷_Rh2抗肿瘤机理的研究进展(3)

744中国兽医科技第35卷

4 逆转肿瘤细胞的异常分化及耐药性

4.1 逆转肿瘤细胞的异常分化

由于肿瘤细胞分化异常在肿瘤发病学上占有重要地位,因此,有学者提出使用药物对肿瘤细胞的异常分化进行逆转,即将肿瘤细胞诱导分化为正常细胞或近似正常细胞,作为抗肿瘤药物研究的新途径,而从天然化合物中寻找分化诱导剂为当前的研究热点。研究发现,G-Rh2能够诱导人早期幼粒细胞白血病HL60细胞向正常粒细胞分化,使细胞阻滞于G1/S期,且诱导作用较强,在此过程中有PKC参与

[17]

细胞对DDP的敏感性[15]。其机理可能是二者通过不同途径诱导肿瘤细胞凋亡,产生协同作用,从而提高了低剂量DDP诱导细胞凋亡的能力。

5 增强机体免疫力,提高抗肿瘤能力

G-Rh2可提高机体免疫力,从而达到抑癌作用,也是其优于其他抗癌药物的一大特点。G-Rh2作为免疫调节因子,可促进白蛋白、 -球蛋白的合成,提高T细胞和巨噬细胞的功能,因而能抑制肿瘤细胞的增殖[22],同时还能抑制正常淋巴细胞染色体突变,稳定免疫系统,达到抑癌效果。研究证实,G-Rh2注射液能显著提高荷瘤小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能,促进荷瘤小鼠血清中红血球抗体生成,如荷肝癌(H22)模型组小鼠的NK细胞活性处于严重低下状态时,注射高、中剂量G-Rh2对NK细胞的杀伤活性明显增强,且G-Rh2高剂量组显著提高了IL-2的活性。还有人报道,G-Rh2经肠道细菌代谢的人参萜二醇20-O- -D-Glucopyrano-sy-20(s)-人参萜二醇可通过诱导机体的免疫调节机制阻断肿瘤细胞向细胞外基质和基底膜转移。

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[23]

。一般认为,形态学上的分化成熟是表明恶

性肿瘤细胞分化的标志。试验证实,20 g/mL的

G-Rh2对SMMC-7721细胞形态上的分化作用表明为细胞器发育状态改变,其形态结构明显向正常方向转变,甲胎蛋白(AFP)的生成量明显减少(P<0.05), -谷氨酰转肽酶( -GT)和耐热性碱性磷酸酶(ALP)的比活明显降低(P<0.01),而白蛋白和ALP活动明显增强(P<0.01)

[18]

。在形态学方面,

G-Rh2诱导肿瘤细胞向正常细胞转化表现得尤为明显。周桂华等[19]研究发现,G-Rh2在10mg/L浓度时,对小鼠黑色素瘤B16细胞有较强的分化诱导作用,表现为黑色素生成能力明显增加,形态向正常上皮样细胞分化。如果将PC-3M细胞与不同浓度的G-Rh2共同孵育24h后,发现G-Rh2能明显抑制体外培养的PC-3M细胞生长,并呈浓度依赖性,最大抑制率可达81.7%,细胞形态向正常状态转变。在临床治疗中,若能早期诊断,及时对已发生癌变的细胞进行逆转,对提高疗效有重要意义。4.2 逆转肿瘤耐药性

在治疗肿瘤的过程中,发现临床化疗失败常与肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性有关。研究证明,G-Rh2可以作为肿瘤耐药逆转剂提高化疗药物的抗肿瘤活性。G-Rh2在体外可以促进白血病耐药细胞系P388/ADM发生耐药逆转,从而提高了柔毛霉素和长春碱的细胞毒作用[20]。

一般认为,G-Rh2在针对癌细胞的化疗药物中扮演两种角色,即可加性或增效性。有人报道它可以使对紫衫醇产生耐药性的多种乳腺癌细胞致敏[21]。G-Rh2具有较强的抗肿瘤活性,可用于对多种抗肿瘤药物产生耐药性的癌症的治疗,尤其和传统的化疗药物联合应用时效果更好。当剂量为15.0mg/L的G-Rh2与0.4mg/L的顺铂(DDP)联合使用时,对PC-3M的抑制率与十倍剂量DDP(4.0,-Rh2PC-3M

6 展望

G-Rh2的抗肿瘤作用机理比较广泛,而且往往呈现多部位、多环节、多靶点的特点,既能使药物长

时间地持续发挥效力,又能延长患者带瘤生存时间。但由于G-Rh2的生产工艺复杂、得量少、价格昂贵、水溶性差等因素的限制,目前只限于实验室研究,远不能进行大面积的推广使用,若能对G-Rh2糖链上的某些结构进行适当的化学修饰,进一步提高其抗肿瘤活性,将是非常有意义的课题。

参考文献(References)

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