快速老化小鼠SAMP8研究进展(3)

发布时间：2021-06-09

研究进展

中国药理学通报Ｃｈｉｎｅｓｅ

ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ

２００９

Ｍａｙ；２￥（５）

５６７

维持其正常功能所必须的，细胞内ｃａ２＋浓度的持续升高会导致细胞损伤，为ＡＤ神经性病变提供了最后共同的通路。与ＡＤ发病相关机制，如ＡＢ过度产生、葡萄糖代谢降低、炎症反应、兴奋性氨基酸（谷氨酸）作用于细胞膜ＮＭＤＡ受体等均可导致神经细胞钙离子内流，使细胞内ｃａ“超载，诱发一系列链式反应，最终导致神经元退行性病变。钙离子拮抗剂可以通过阻止细胞内游离钙离子的增加，延缓神经元的死亡，从而延缓ＡＤ的发展。

ＳＡＭＰ８脑组织病理研究发现Ⅲ１，与学习记忆缺陷关系密切的Ｎ．和Ｌ．型钙离子通道拮抗剂受体密度增龄性减少，并且钙离子含量明显增加，表明老年ＳＡＭＰ８脑中Ｃａ２＋稳态改变。双氢吡啶类钙拮抗剂尼莫地平是目前临床上用得最多的治疗ＡＤ的钙离子拮抗剂。体外放射性配基试验研究表明，与同龄ＳＡＭＲｌ比较，ＳＡＭＰ８脑组织中如海马、中脑、延髓等１，４－二氢吡啶（１，４．ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ，ＤＨＰ）钙离子拈抗剂［３Ｈ］ＰＮ２００．１ｌＯ最大结合位点数明显减少，长期Ｅｔ服给予尼莫地平和尼卡地平，能明显增加ＳＡＭＰ８海马和大脑皮层的［３Ｈ］ＰＮ２００．１１０最大结合位点数，并且还能明显改善ＳＡＭＰ８被动反应能力。静脉注射［３Ｈ］ＰＮ２００－１１０并定期检测ＳＡＭＰ８脑组织中的该放射配基的浓度研究发现，体内研究结果与体外相吻合¨８１。此外，尼莫地平还能升高老年ＳＡＭＰ８脑中神经递质ＡＣｈ、５－ＨＴ和ＤＡ的水平，增加胆碱乙酰基转移酶和胆碱酯酶的活性，降低单胺氧化酶一Ｂ（ｍｏｎｏ－

ａｍｉｎｅ

ｏｘｉｄａｓｅ．Ｂ，ＭＡＯ．Ｂ）的水平ｏ

１．７神经内分泌免疫调节网络失衡下丘脑一垂体一卵巢（ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ—ｐｉｔｕｉｔａｒｙ—ｏｖａｒｙ，ＨＰＯ）轴是神经内分泌免疫调节网络之一，在维持内环境稳态和机体的正常生理功能方面发挥重要作用。对不同月龄ＳＭＡＰ８的ＨＰＯ轴研究发现，５ｍｏｌｌ后ＳＡＭＰ８的动情周期和动情间期明显延长。与同龄ＳＡＭＲＩ相比，３

ｍｏｒｔ

ＳＡＭＰ８血清雌激素水平明显升高，５

ｍｏｎ

时急剧下降，此后５～１１ｍＯＢ基本保持不变。ＳＡＭＰ８自７ｍｏｌｌ时垂体黄体生成素急剧升高。口服六味地黄汤可以缩短９

ｍｏｌｌ

ＳＡＭＰ８动情期，增加子宫重量，并能明显减少垂体

黄体生成素的含量。表明ＳＡＭＰ８在老化过程中５ｍｏｌｌ即出现ＨＰＯ轴失调，并且通过药物治疗可以得到改善¨…。

中枢神经系统是雌激素除生殖系统以外又一个主要靶器官。对３～１５

ｍｏｌｌ

ＳＡＭＰ８和ＳＡＭＲＩ海马中雌激素受体

（ｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＲ）Ｏｔ、Ｂ基因表达研究表明，二者在３～

１５

ｍｏｒｔ时ＥＲａ基因的表达均没有变化，而ＥＲｌ３基因表达则

减少，并且ＳＡＭＰ８表达降低年龄要早于ＳＡＭＲｌ。ＳＡＭＲｌＥＲｌ３基因的表达在３～１２ｍＯＢ时维持在一个相对高的水平，在１５ｍｏｒｔ时则明显下降，而ＳＡＭＰ８只在３～６ｍｏｌｌ时表达维持在一个较高的水平，随后表达则逐渐降低，至１５ｍｏｎ时最低。表明ＥＲｌ３与ＳＡＭＰ８增龄性学习记忆功能障碍的关系更为密切，ＥＲａ对其影响相对较小Ⅲ１。这为ＡＤ病临床雌激素替代疗法、抗ＡＤ病新药研究提供了可靠的实验研究依据。１．８鼠白血病病毒（ｍｕｒｉｎｅ

ｌｅｕｋｅｍｉａ

ｖｉｒｕｓｅｓ。ＭｕＬＶｓ）

许多病毒可导致ＣＮＳ病理改变，如海绵样变，ＭｕＬＶｓ即是其中的一种病毒。ＳＡＭＰ８脑中内源性单嗜ＭｕＬＶｓ水平较高，

万方数据

早在１ｗｋ就出现了传染性单嗜型ＭｕＬＶｓ，并且滴度增龄性升高。研究发现在ＳＡＭＰ８脑中可见单嗜性ＭｕＬＶｓｍＲＮＡ表达，ＭｕＬＶ阳性神经元胞质内可见许多空洞，并且在这些神经元的细胞外间隙周围可见增生病变；单嗜型ＭｕＬＶ壳体基因阳性神经元周围可见较强的星形胶质细胞激活和广泛的空泡形成，ＳＡＭＲＩ则没有发现。表明ＳＡＭＰ８脑中有内源性前病毒表达，推测该病毒在ＳＡＭＰ８脑老化过程中发挥重要作

用㈨。

２

ＳＡＭＰ８在神经药理学研究中的应用

ＳＡＭＰ８因其寿命短、学习记忆障碍症状自然发生，试验

周期短，节省人力、物力等优点，近年来在评价改善学习记忆功能药物研究中广泛应用。

研究发现锂可以通过减少ＳＡＭＰ８海马ＧＳＫ－３１３和ＣＤＫ一５的活性、Ｔａｕ蛋白磷酸化、细胞凋亡活性和细胞死亡。为锂作为一个潜在的抗神经退行性疾病药物提供了强有力的实验依据¨“。另外，对４ｍＯｌｌ和７

ｍｏｒｔ

ＳＡＭＰ８褪黑素皮下注

射给药４ｍＯＢ研究发现，海马ＣＡＩ区颗粒沉积明显减少、海马锥体细胞数量增多，ＳＡＭＰ８学习记忆障碍亦得到了一定的改善。但对褪黑素的反应性，４ｍｏｌｌ较７ｍｏｌｌ更明显，说明褪黑素对ＳＡＭＰ８海马神经退行性变的改善作用具增龄相关性¨“。国内对ＳＡＭＰ８的研究不够深入，主要用于中药复方及中药有效成分药效评价。如何首乌提取物与脂褐素联合膳食１８ｗｋ对１ｍｏｎ和７

ｍｏｌｌ

ＳＡＭＰ８的学习记忆障碍亦有类

似改善作用，其作用机制与抗氧化有关ｍＪ。中药复方黄连解毒汤汹１和六味地黄汤Ⅲ１对ＳＡＭＰ８海马基因表达的影响研究表明这两个使用较广的中药复方可能具有改善学习记忆障碍的作用。另有报道，针灸亦可改善ＳＡＭＰ８学习记忆障碍‘冽。３结语

目前研究表明ＡＤ是一个多重行为和神经方面的异质性疾病，其遗传学背景、发病时间、持续时间和临床过程亦表现异质，因此很难有这样一个单纯的ＡＤ动物模型ⅢＪ。由于ＳＡＭＰ８具有典型的老化相关的学习记忆自然快速衰退、脑内Ｂ淀粉样蛋白积聚等生物学特性、发病过程与发病机制与ＡＤ极为相似，因此ＳＡＭＰ８是目前研究衰老相关学习记忆障碍发病机制和药物筛选的较理想动物模型，但对其发病机制尚需进一步研究。

参考文献：

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Ｅ，ＦａｒｒＳＡ，Ｋｕｍａｒ

ＶＢ，ＢａｎｋｓＷＡ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓ－

ｅａｓｅ

ｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｅｙｅｏｆ

ａ

ｍｏｕｔｍ，ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ

ｌｅｃｔｕｒｅ

ｆｏｒｔｈｅ２００１

Ｇａｙｌｅ

Ａ．ＯｌｓｏｎａｎｄＲｉｃｈａｒｄ