研究进展

５６６

中国药理学通报ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ

２００９

Ｍａｙ；２５（５）

加＂１；８

ｍｏｎ

ＳＡＭＰ８脑中的脂质过氧化和蛋白氧化标记物较

４

ｍｏｎ也明显增加”Ｊ。给予抗氧化剂０【．硫辛酸后，１２

ｍｏｎ

ＳＡＭＰ８蛋白羰基和硫代巴比妥酸反应物的水平较４ｍＯｌｌ明显降低，并且能够改善记忆障碍【４】。羰基修饰是蛋白氧化的一个重要标记物。３

ｍｏｉｌ

ＳＡＭＰ８肝脏Ｃｕ／Ｚｎ—ＳＯＤ（Ｃｕ，ｚｎ—

ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ

ｄｉｓｍｕｔａｓｅ）和９

ｍｏｒｔ

ＳＡＭＰ８脑中海马胆碱能神经

刺激肽前体蛋白（ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｃｈｏｌｉｎｅｒ西ｃ

ｎｅｕｒｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ

ｐｅｐｔｉｄｅｐｒｅｃｕｒｓｏｒ

ｐｒｏｔｅｉｎ，ＨＣＮＰ—ＰＰ）羰基修饰水平均比同龄

ＳＡＭＲＩ高。Ｃｕ／Ｚｎ．ＳＯＤ导致的渐进性氧化损伤可能是引起ｓＡＭＰ８抗氧化应激系统功能紊乱、形成高氧化状态、衰老加速的一个重要机制；而ＨＣＮＰ－ＰＰ的羰基修饰可能与ＳＡＭＰ８学习记忆功能退化引起的病理生理改变有关ｐｏ。

１．２长时程增强效应（１０ｎｇ－ｔｅｒｍｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ。ＬＴＰ）减弱ＬＴＰ是衡昔神经突触可塑的重要指标，被认为是学习记忆的细胞学基础。研究表明老年ＳＡＭＰ８海马突触活动减少，表现为脑片神经递质ＡＣｈ和ＮＥ释放减少；胆碱能Ｍ受体、５一羟色胺一１Ａ（５－ＨＴ一１Ａ）受体和Ｎ一甲基－Ｄ一天冬氨酸（Ｎ—ｍｅｔｈｙｌ—Ｄ．ａｓｐａｒｔａｔｅ，ＮＭＤＡ）受体水平下降；蛋白激酶Ｃ（ｐｒｏｔｅｉｎ

ｋｉｎａｓｅ

Ｃ，ＰＫＣ）和突触棘密度减少∞Ｊ。磷酸化环磷腺苷反应成分结合蛋白（ｐｈｏｓｐｈａｔｅｄｃｙｌｉｎｃ

ＡＭＰｒｅｓｐｏｎｓｅ

ｅｌｅｍｅｎｔｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏ－ｔｅｉｎ，Ｐ－ＣＲＥＢ）是ＣＲＥＢ／ＡＩ，Ｔ（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ

ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ，

Ａ订）家族中转录因子一员，在突触町塑性和ＬＴＰ形成过程中发挥重要作用。目前认为晚期坍Ｐ与突触棘形成和新蛋

白合成密切相关，而Ｐ—ＣＲＥＢ又是晚期ＬＴＰ形成的核心因子。ＰＫＡ、ＰＫＣ、钙离子信号调节亲环素配体．ＩＩ（Ｃａ２＋／ｃａｌｍ－

ｋｉｎａｓｅ，ＣａＭＫⅡ）和ＣａＭＫＩＶ可通过与ＮＭ

ｍｏｒｔ

ＳＡＭＰ８海马ＣＡｌ区即发现ＣＲＥＢ磷酸

Ｊ。研究证实悼ｊ，２、６和１２ｍＯＢ

ＳＡＭＰ８海马切片ｍｏｒｔ

ＳＡＭＰ８较同龄

ｍｏｒｔ

ＳＡＭＰ８脑片中被破坏了

Ｔａｕ蛋白过度磷酸化目前研究发现一Ｊ，ＳＡＭ鼠快速

ｓｙｎｔｈａｓｅｋｉｎａｓｅ－３，

ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ

ｋｉ—

万方数据

ｎａｓｅ，ＣＤＫ－５）。５ｍｏｒｔＳＡＭＲｌ和ＳＡＭＰ８不同脑区Ｔａｕ蛋白

磷酸化比较研究发现¨…，ＳＡＭＰ８异常高度磷酸化Ｔａｕ蛋白较ＳＡＭＲＩ明显增加，ＣＤＫ－５表达和激活增加，表明ＳＡＭＰ８老化和Ｔａｕ蛋白修饰有关。１．４葡萄糖代谢障碍

ＧＳＫ－３是一种多功能的丝氨酸／苏

氨酸蛋白激酶，是参与糖代谢的主要限速酶之一。ＧＳＫ－３可使糖原合成酶磷酸化而抑制糖原合成。ＡＤ患者糖代谢障碍，葡萄糖供能不足。为使葡萄糖生成增加，ＧＳＫ－３活性增强使其具有Ｔａｕ蛋白激酶的活性。ＧＳＫ．３ｐ即为Ｔａｕ蛋白激酶Ｉ，与ＣＤＫ－５协同催化Ｔａｕ蛋白磷酸化。其中ＧＳＫ一３１３活性代偿性增强是神经纤维缠结（ＮＦ１＇）形成的重要机制。ＧＳＫ一３Ｂ的特异性抑制剂锂，呈剂量依赖性的降低Ｔａｕ蛋白的磷酸化，增加Ｔａｕ蛋白与微管的结合，促进微管的组装；还可以降低ＧＳＫ一３￥对Ｔａｕ蛋白的磷酸化作用，直接阻止Ｔａｕ蛋白多个位点的磷酸化。此外，ＧＳＫ．３１３促进Ａ１３在ＡＤ患者脑中蓄积发挥重要作用…ｏ。

ＳＡＭＰ８脑内葡萄糖代谢障碍与学习缺陷的严重程度密切相关。ＳＡＭＰ８长期饮食给予氯化锂¨２３或褪黑素…治疗后，能降低Ｃａｓｐａｓｅ－３和钙蛋白酶的活性，产生神经保护作用；减少ＳＡＭＰ８大脑皮层细胞丢失，减少脂质和蛋白的氧化损伤；降低ＧＳＫ－３１３和ＣＤＫ－５的水平和活性，减少高度磷酸化的Ｔａｕ蛋白生成。表明ＣＤＫ－５／ＧＳＫ－３１３信号级联放大通路町能是一个治疗衰老相关的神经退行性疾病的潜在靶标。同时提示ＳＡＭＰ８脑内葡萄糖代谢障碍可能是导致其学习记忆缺陷的重要机制。

１．５免疫老化（ｉｍｍｕｎｏｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ）

美国病理学家Ｗ０１．

ｆｏｒｄ在２０世纪６０年代首先提出老化的免疫学假说，认为免疫系统从根本上参加了正常脊椎动物的老化过程，是老化过程的主要调节系统之一。Ｔ淋巴细胞功能降低与数量减少是增龄性免疫系统的主要改变，其中胸腺增龄性萎缩表现尤为明显。Ｔ细胞与免疫老化的关系是老化免疫学机制研究的核心内容。早期相关研究表明ＳＡＭＰ８学习记忆减退的同时伴有ｃＤ４＋Ｔ淋巴细胞内源性缺陷。近来研究发现¨引，在

１～８ｗｋ

ＳＡＭ胸腺中ＣＤ４。／ＣＤ８＋细胞的比例呈现明显增龄

性增加的趋势；２ｗｋ后，ＳＡＭＰ８中ＣＤ４一／ＣＤ８＋细胞的比例高于ＳＡＭＲｌ，说明ＳＡＭＰ８与ＳＡＭＲ！两个亚系在Ｔ细胞的分化发育上存在差异，ＳＡＭＰ８要早于ＳＡＭＲＩ，提示ＣＤ４＋／

ＣＤ８一与ＣＤ４一／ＣＤ８＋比例的异常可能是ＳＡＭＰ８过早出现免疫老化的原因之一。

ＳＡＭＰ８免疫老化可能与血脑屏障的通透性改变密切相陷。对５、１０

ｍｏｒｔ

ＳＡＭＰ８和ＳＡＭＲＩ血浆中促炎症反应因子

障功能的改变可能是血中免疫物质进入脑内的途径之一，介ｏｄｕｌｉｎｅ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ

ＤＡ受体结合引起海马神经元细胞ｃａ２＋内流，从而使ＣＲＥＢ磷酸化。早在２

化缺陷Ｌ７ＣＡＩ区的ｍ呈现增龄性减弱，６和１２

ＳＡＭＲＩ明显降低。同时还发现，星形胶质细胞通过Ｄ－丝氨酸参与突触传递，补充内源性Ｄ．丝氨酸和ＮＭＤＡ受体甘氨

酸结合位点协同激动剂，不仅可以直接改善Ｌ叩缺陷，还可

通过Ｄ．氨基酸氧化酶修复１２

的Ｌ胛，表明Ｄ一丝氨酸缺失或星形胶质细胞功能紊乱可能是

老年ＳＡＭＰ８认知和ＮＭＤＡ受体依赖性Ｌ，ｒＰ减少的潜在机制。

１．３

关¨“。一些促炎细胞因子如ＩＬｌＢ、ＩＬ－６和ＴＮＦ．ｄ在脑中的表达增加可能参与ＳＡＭＰ８衰老相关的神经元障碍和学习缺老化形成机制多与Ｔａｕ蛋白过度磷酸化和ＡＰＰ转录机制有关，而转基因动物模型，如ＡＰＰ和早老素蛋白一１（ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ—１）突变。虽可产生大量的淀粉样蛋白沉积，但没有Ｔａｕ蛋白过度磷酸化的病理表现。机体衰老过程中轻度Ｔａｕ蛋白的形成不是一个必需的正常过程，相反，可能是一个病理表现。神经微管相关蛋白Ｔａｕ蛋白主要分布于轴突，Ｔａｕ蛋白通过磷酸化调节该蛋白正常和病理功能。高度磷酸化会损害７Ｆａｕ蛋白微管结合功能，从而导致脑中微管失去稳定性，最终引起受累的神经元退化。许多丝氨酸一苏氨酸激酶可磷酸化Ｔａｕ蛋白，如糖原合成酶激酶－３（ｇｌｙｃｏｇｅｎ

检测表明，ＩＦＮ一１和ＴＮＦ－ａ增龄性增加，ＩＬ－２增龄性减少；长期给予褪黑激素能够中和这些促炎症反应因子Ｈ引。血脑屏导了ＳＡＭＰ８脑内免疫老化。

１．６钙自体失衡与钙超载１９９４年Ｋｈａｃｈａｔｕｒｉａｎ首次提出ＡＤ发病机制的钙假说，认为神经细胞内的生理ｃａ２＋浓度是

ＧＳＫ－３）１３和周期素依赖性蛋白激酶，５（ｃｙｃｌｉｎ