氯吡格雷抵抗的研究进展(2)

研究进展

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个体差异；合并用抑制ＣＹＰ３Ａ４或以ＣＹＰ３Ａ４为底物的药物均可阻滞氯吡格雷生物转型形成活性代谢物一１。目前对ｌ临床上常与氯吡格雷合用的他汀类药物研究较多。除普

伐他汀外，多数他汀类药物为脂溶性，主要经肝脏ＣＹＰ３Ａ４

代谢形成水溶性衍生物．经肾脏排泄。洛伐他汀和辛伐他汀与ＣＹＰ３Ａ４为中度亲和性，阿伐他汀为低亲和性，氟伐他汀经ＣＹＰ２Ｃ９生物转型¨…。阿伐他汀经酶促反应转换成酯形式后，与ＣＹＰ３Ａ４的亲和性明显增强，阿伐他汀酯显著抑制氯吡格雷经ＣＹＰ３Ａ４代谢（９０％）¨“。Ｌａｕ等【１２Ｊ的研究表明，４０ｒａｇ阿伐他汀呈剂量依赖性降低氯吡格雷的抗血小板效应，在支架植入后６—８ｄ仍显著，而不经ＣＹＰ３Ａ４代谢的普伐他汀则无此作用。Ｎｅｕｂａｕｅｒ等¨驯的研究表明，辛

伐他汀与氯吡格雷联用也存在这种相互作用，给予氯吡格

雷负荷量后５ｈ血小板抑制降低２９％，４８ｈ为１６％。然而对氯吡格雷降低新血栓发生率临床试验（ＰＲＯＮＴＯ）、氯吡格雷降低事件发生率研究（ＣＲＥＤＯ）、急性冠状动脉综合征患者服用氯吡格雷同时给予阿托伐他汀或其他他汀类药物的临床效益比较（ＭＩＴＲＡＰＬＵＳ）等临床试验资料进行回顾性

分析表明，他汀类并不影响氯吡格雷的抗血小板效应，缺陷

是回顾性研究，且他汀类的给予不随机、剂量不统一¨１。４项前瞻性研究（３项为随机性）对他汀类和氯吡格雷间的可能相互作用进一步评估，２项研究发现经ＣＹＰ３Ａ４代谢的他汀并不影响６００ｍｇ负荷量氯吡格雷的抗血小板效应，另一项研究表明阿伐他汀或普伐他汀应用５周也不影响氯吡格雷诱导的血小板抑制，但所用他汀类剂量低，不能代表目前他汀类药物临床应用的真实情况¨Ｊ。阿托伐他汀与氯吡格雷相关性研究（ＩＮＴＥＲＡＣＴＩＯＮ）采用传统的血小板聚集仪、快速分析仪和流式细胞仪对１９项血小板特征进行了系列测定，表明阿伐他汀等他汀类药物不影响氯吡格雷负荷量４ｈ和２４ｈ的抗血小板效应¨“。造成上述差异的可能因素为：评价血小板功能的方法不同、样本量小、非等同剂量他汀进行比较、辛伐他汀和洛伐他汀资料与阿伐他汀比较未测定基础血小板聚集。总之，经ＣＹＰ３Ａ４代谢他汀类与氯吡格雷间是否存在相互作用仍有争议。对高危冠状动脉事件患者仍应根据标志性临床试验，规范使用他汀类药物和氯吡格雷。

４．２与血小板生物学特性有关的机制ＡＤＰ释放增加；Ｐ２Ｙ１２受体数目增加；血小板激活替代途径（不能抑制儿茶酚胺介导的血小板激活；ＡＤＰ经Ｐ２ＹＩ受体引起的血小板聚集增多，Ｐ２ＹＩ受体与Ｇｑ２藕联通过ｃａ“启动ＡＤＰ诱导血小板聚集，氯吡格雷只阻滞Ｐ２Ｙ１２受体，而不影响Ｐ２ＹＩ受体；Ｐ２Ｙ１２依赖途径一凝血酶、血栓烷Ａ２、胶原上凋…。）４．３遗传因素

（１）Ｐ２Ｙ１２受体多态性：Ｆｏｎｔａｎａ等¨驯对

９８例进入研究前ｌＯｄ未服任何药物的健康志愿者进行研究，发现Ｐ２Ｙ１２基因存在３个单核苷酸多态性和１个单核苷酸插入多态性，Ｈｌ定义为主要单倍体（不携带４种多态性中任何一种），Ｈ２定义为次要单倍体（携带所有４种多态性），７４例不携带Ｈ２等位基因（ＨＩ／Ｈ１），２１例为一个Ｈ２

万方数据

等位基因（ＨＩ／Ｈ２），３例有两个Ｈ２等位基因（Ｈ２／Ｈ２）。Ｈｌ和Ｈ２单倍体的显现频率分别为８６％、１４％，Ｈ２单倍体患者对２ｔｘｍｏｉ／ＬＡＤＰ引起的血小板聚集最强。研究表明，Ｈ２单倍体携带者更易患动脉粥样硬化，对氯吡格雷反应差，提示血小板表面受体数目的增加可能是Ｈ２单倍体携带者的血小板对ＡＤＰ反应增强的原因。（２）ＣＹＰ３Ａｓ多态性：ＣＹＰ３Ａ４和ＣＹＰ３Ａ５具有重叠的底物特异性，即使没有药物的影响，ＣＹＰ３Ａｓ表达和活性也有变异，可能与个体基因修饰有关，目前在ＣＹＰ３Ａ５基因已发现１０个单核苷酸多态性，ＣＹＰ３Ａ５３３是所研究种族群体最常见的和功能上最重要的变异，可引起低水平的ＣＹＰ３Ａ５蛋白表达。

５氯吡格雷抵抗的治疗策略

如果有可能，首先应明确氯吡格雷抵抗的原因，针对病因干预或治疗。氯吡格雷抵抗的治疗策略：增加氯吡格雷剂量；改善ＣＹＰ３Ａ的活性；应用其他抗血小板药物；其他抑制血小板Ｐ２Ｙ１２受体的药物。

６问题与展望

目前，氯吡格雷抵抗存在的问题较多，大部分研究样本量少，氯吡格雷使用剂量和标本采集时间不统一，以及氯吡格雷抵抗的定义和检测方法在各个研究中缺失统一的标准，也使得众多的研究缺少一定的可比性。由于缺血性心脏病是一个复杂的病理生理过程，与血栓形成、炎症、血管生物学、血流动力学等诸多因素有关，缺血事件不是一种药物能够控制的，即使患者对氯吡格雷治疗有良好的反应性，但缺血事件仍町能由非血小板因素介导。目前关键的问题是氯吡格雷抵抗在存在治疗失败的病例中起到了什么作用¨…。总之 …… 此处隐藏：848字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……