FDA关于普通口服固体制剂生物等效豁免的相关政(3)

中国药事2009年第23卷第4期

的作用相适合。特别说明某些辅料在大量使用时可能会影响药物吸收速度和程度,例如表面活性剂(吐温80)、甜味剂(甘露醇,山梨醇)等。

(3)该药物不是前药,并且不通过口腔吸收。(4)药物制剂的体外溶出特点:药物制剂能够达到快速溶出,即指药物在3种不同释放介质(pH112,415,618缓冲盐)中,在常规的溶出度测定方法(桨法50rpm或转篮法100rpm)下,于30min内溶出超过85%。

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相似因子的方法进行计算判断。4　FDA,IVIVC(1997)

FDA于1997年发布的指导原则“Extendedreleaseoraldosageforms:development,evaluation

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andapplicationofinvitro/invivocorrelations”,

如果药物符合以上特点,并且和对照药(即桔

皮书中列出的对照药)在3种不同溶出条件下的溶出行为相似(采用相似因子比较法,f2>50),则可以豁免生物等效研究。上3种介质中。

SUPAC2IR指导原则的扩展和延伸,将生物等效豁免从变更的角度扩展到仿制药的申报,明确了可以考虑生物等效豁免的药物特点。3　FDA,BA/BE(2003)

FDA在2003年发布的指导原则“Bioavailabilityandbioequivalencestudiesfororallyadministereddrug

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products2generalconsiderations”,提出了对于新增规格产品免除生物等效性研究的考虑。其中指出,对于新增规格产品,如果和已上市规格保持主辅料比例的相似性并且符合一定的体外溶出要求,药物在治疗浓度范围内呈线性药代动力学,在已上市规格已进行过生物等效性研究的基础上,可免除新增规格的生物等效性研究。

对于主辅料比例相似性(proportionallysimilar)具体解释为:(1)不同规格产品的主辅料比例完全一致,比如50mg片剂所含辅料为100mg片剂所含辅料的一半,是25mg片剂所含辅料的两倍;(2)不同规格主辅料比例不完全一致,但是辅料的的变化程度不超过总重量的10%,即同SUPAC2IR中Ⅱ类变更的变化幅度要求一致;(3)对于活性较高的原料药(活性成分在处方中的比例较低,如≤5mg),不同规格产品的总重量基本保持一致(与进行了生物等效性研究的规格相比,产品的总重量差别在10%以内),不同规格产品所用辅料一致,仅是通过调整辅料的用量来调整主药量带来的总重量的差别。

对于溶出相似性的要求同前面一致,需在多种介质中进行不同规格溶出行为的比较研究,并通过

主要是针对缓释制剂而言的,通过建立体内外相关性,以体外溶出试验代替体内生物等效性研究。对于普通口服固体制剂而言,如果药物的溶出行为是吸收的限速步骤,则也有可能建立体内外相关性。对于BCSⅡ(低溶解性,)药物而言,,,,所以这里不做过多讨论。5　结语

目前,我国尚未在药品注册管理政策中提出生物等效豁免的概念。对于产品上市后的变更研究,在国家食品药品监督管理局的指导下,由药审中心牵头负责起草了相关指导原则,其技术要求同国外指导原则基本保持一致,现处于待发布状态。对于仿制的口服固体制剂,尚未提出生物等效豁免的相关政策,但是随着WHO对于尽可能减少不必要的临床试验(包括生物等效性试验)理念的倡导,相信在不久的将来,我们的药品注册体系中也会引入生物药剂分类系统(BCS)的概念,并逐步考虑生物等效豁免的实施。参考文献:

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