FDA关于普通口服固体制剂生物等效豁免的相关政(2)

394orally

administered

drug

products2general

中国药事2009年第23卷第4期

类变更一般要进行体内生物等效性的验证。Ⅱ类变更需根据药物的治疗特点、溶解性和渗透性特点考虑体外溶出的要求,一般要考察变更前后产品在多介质中的溶出相似性(采用相似因子f2来进行计算)。如药物为高溶解性(药物单次最高剂量可溶解于250mLpH1～8的介质中)、高渗透性(口服吸收大于90%),且达到快速溶出(15min内在900mL011N盐酸中的溶出超过85%),则无需进行溶出相似性考察。

对于治疗指数窄的药物(therapeuticN。该NTIRegulations)中规定如果差别少于2倍,并且临床使用中需进行血药浓度监测和用量调整的药物即为治疗指数窄的药物。

considerations,FDA,BA/BE,2003)。由于缓释

制剂的情况比较复杂,本文重点介绍普通口服制剂生物等效豁免的相关内容。1　FDA,SUPAC2IR,1995

FDA在1995年发布的指导原则“Immediatereleasesolidoraldosageforms1Scale2upandpost2approvalchanges”[2],是各国药政管理当局中第一个关于普通口服固体制剂放大生产及进行上市变更后如何考虑研究工作的技术指导原则。该指导原则根据变更的程度,将变更分为3种情况:Ⅰ类变更(微小变更)、Ⅱ类变更(中度变更)、Ⅲ类变更(重大变更)。表1、更、Ⅰ,Ⅲ

表1　FDA对于不同变更的技术要求

变　更

处方变更　　　辅料变更幅度≤5%　　　　　　　辅料变更幅度≤10%　　　　　　　辅料变更幅度>10%生产地点变更　同一厂区内　　　　　　　相邻厂区　　　　　　　不同厂区生产规模变更　10倍以内　　　　　　　10倍以上生产工艺变更　验证范围内的变更　　　　　　　验证范围外的变更重大变更　　　

程　度Ⅰ类变更Ⅱ类变更Ⅲ类变更Ⅰ类变更Ⅱ类变更Ⅲ类变更Ⅰ类变更Ⅱ类变更Ⅰ类变更Ⅱ类变更Ⅲ类变更

符合溶出标准要求

多介质中的溶出相似性比较(除非为BCS分类Ⅰ及快速溶出药物)体内生物等效性研究符合溶出标准要求符合溶出标准要求

在标准中溶出条件下的溶出相似性比较符合溶出标准要求

在标准中溶出条件下的溶出相似性比较符合溶出标准要求

多介质中的溶出相似性比较(除非为BCS分类Ⅰ及快速溶出药物)体内生物等效性研究

技术要求

2　FDA,BCS(2000)

FDA在2000年发布的指导原则“WaiverofInVivoBioavailabilityandBioequivalenceStudiesforImmediate2ReleaseSolidOralDosageFormsBased

on

a

Biopharmaceutics

Classification

[3]

System”,明确了BCS分类概念,根据药物的溶

的药物不能给予生物等效豁免,对于BCS分类Ⅰ的药物可以考虑生物豁免,但尚需符合以下条件:

(1)该药物为非治疗指数窄的药物。目前FDA已经确定的治疗指数窄的口服药物有:氨茶

碱、茶碱、胆茶碱、双羟丙茶碱、苯妥因钠、丙戊酸、炔雌醇/孕酮、地高辛、洋地黄毒苷、华法令钠、卡马西平、磷酸丙吡胺、硫酸胍乙啶、硫酸奎尼丁、硫酸哌唑嗪、硫酸异丙肾上腺素、米诺地尔、扑米酮、碳酸锂、盐酸克林霉素、盐酸可乐定、盐酸普鲁卡因胺、左甲状腺素钠、环孢霉素A、他克莫司、西罗莫司、丙戊酸/丙戊酸钠。

(2)药物制剂的辅料组成:药物制剂中不含有

解性和渗透性特点将药物分为4个群组。高溶解、高渗透药物属于BCS分类Ⅰ;低溶解,高渗透药物属于BCS分类Ⅱ;高溶解,低渗透药物属于BCS分类Ⅲ;低溶解、低渗透药物属于BCS分类

Ⅳ。其中,对于高溶解性的定义,将SUPAC2IR中规定的测定介质的pH由1～8调整为1～715,但是补充规定其中必须包含pH=pKa和pH=pKa±1的3种介质中的溶解度测定数据。

本指导原则指出,对于BCS分类Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ

可能影响活性成分吸收速率和吸收程度的辅料。具体判断的依据是所选辅料在FDA已经批准的普通口服固体制剂中已有使用,并且用量与其在处方中