手性药物催化β酮酸酯不对称α羟基化反应研究(6)

手性药物催化β酮酸酯不对称α羟基化反应研究

有机化学

Ｖ０１．３０，２０１０

表ｌ

手性药物及其类似物催化声－酮酸酯不对称ａ－羟基化４

Ｔａｂｌｅ１

Ｃｈｉｒａｌｄｒｕｇａｎｄｉｔｓａｎａｌｏｇ－ｃａｔａｌｙｚｅｄｎ—ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎｏｆｆｌ－ｋｅｔｏ

ｅｓｔｅｒ

ｃＩ胁。咖№嘉ｃＩ

４

Ｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：０．５ｍｍｏｌｏｆＢ—ｋｅｔｏｅｓｔｅｒ，１．５ｍｍｏｌ

ｏｆ

ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌｈｙｄｒｏ

ｐｅｒｏｘｉｄｅ。１０ｍＬｏｆｓｏｌｖｅｎｔ，１５℃，４８ｈ．６Ｔｈｅｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｓｗｅｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ

ｂｙ

Ｉ－ＩＰＬＣａｎａｌｙｓｉｓ．。Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｂｙ

ｃｈｉｒａｌＨＰＬＣｕｓｉｎｇａ

ｅｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ Ｈｃｏｌｕｍｎ，ｔｈｅａｂｓｏｌｕｔｅｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｗａｓａｓｓｉｇｎｅｄｔｏＳｂａｓｅｄ

ｏｎ

ｔｈｅｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ

ｆｓ∞Ｒｅｆｓ．

４ａ，４ｂ，１０，１１）．

接着对合成得噻吗洛尔类似物７ａ～７ｋ及８进行了催化效果考察（Ｅｎｔｒｉｅｓ１２～２４）．结果表明，除７ｈ和７ｉ外，连有叔丁基的仲胺催化剂对反应均有明显的不对称诱导作用，当用７ｆ为催化剂，反应４８ｈ，反应对映选择性最高可达３６％ｅｅ（Ｅｎｔｒｙ１７），转化率达８９％．将催化剂７ｆ的羟基转化为酯基而得到的催化剂８，也能给出３４％对映选择性（Ｅｎｔｒｙ２３）．

以７ｆ为催化剂，对其催化条件作进一步优化研究（表２）．首先对氧化剂进行了筛选，分别考察了叔丁基过氧化氢（ＴＢＨＰ）、异丙苯基过氧化氢（ＣｌｉＰ）、双氧水和氧杂氮杂环丙烷对反应的影响．发现过氧化氢类氧化剂中，叔丁基过氧化氢为最佳氧化剂，产物ｅｅ值最高为

３６％（Ｅｎｔｒｉｅｓｌ～４）：在氧杂氮杂环丙烷作用下，反应可

以在２ｈ内迅速完成，但却无对映选择性（Ｅｎｔｒｙ４）．我们以叔丁基过氧化氢为氧化剂，接着考察了反应温度对反应转化率及对映选择性的影响．将反应温度升高至２５℃，反应得到定量转化，但对映选择性降低至２２％（Ｅｎ一

廿ｙ５）；又尝试将反应温度分别降低至一５及一１０℃，

但转化率和对映选择性均有所降低（Ｅｎ仃ｉｅｓ６，７）．有文献［１３］报道在伊环糊精催化下可实现苯乙烯的不对称环氧化，受此启发向反应体系中加入２０ｍ０１％伊环糊精为助催化剂，发现反应ｅｅ值从３６％提高至３８％．当催化剂用量增加至３０ｍ０１％，反应对映选择性进步提高至４２％

（ＥｎＶｉｅｓ８，９），但再增加助催化剂卢环糊精的用量，反应

对映选择性无明显提高（Ｅｎｔｒｙ１０）．

表２有机催化剂７ｆ催化伊酮酸酯不对称ａ．羟基化反应条件优化４

Ｔａｂｌｅ２

Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｆｏｒ７ｆ．ｃａｔａｌｙｚｅｄ

口一ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ

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ｅｓｔｅｒ

ｃ。疋６０㈣Ｍｅ焉麓ｃＩ疋∞Ｏ呲

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ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｂｙＨＰＬＣａｎａｌｙｓｉｓ．

。Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ

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ｃｏｌｕｍｎ．。Ｔｈｅ

ｒｅａｃｔｉｏｎ

ｃｏｍｐｌｅｔｅｄａｌｔｅｒ２ｈ，ｍｏｍｍｒｅｄｂｙＴＬＣ．

在优化的反应条件下，研究了有机催化剂７ｆ对其它伊酮酸酯反应物的催化效果．从表３中可以看出，对苯环上５．氯取代的底物，酯基部分的容纳性较好，可得到中等ｅｅ值的产物（Ｅｎｔｒｉｅｓ１－－－３），但随着酯基部分位阻变大为苄基，反应ｅｅ值降低至３０％（Ｅｎｔｒｙ５），当酯基为叔丁基时，反应甚至不能很好进行，反应收率＜１０％（Ｅｎｔｒｙ４），可能是由于反应底物的叔丁基与催化剂之间