高效液相色谱法测定去氧氟尿苷在不同介质中的(3)

中南药学２００９年１２月第７卷第１２期ＣｅｎｔｒａｌＳｏｕｔｈＰｈａｒｍａｃｙ．Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２００９，Ｖ０１．７Ｎｏ．１２

ＨｓＰ０４或ＮａＯＨ校正酸度为所需数值。取过量去氧氟尿苷

原料于带塞塑料管中，再分别加入纯净水和上述介质适量，６０℃水浴加热并超声至药物不再溶解，放入空气振荡器中，温度保持（３７士１）℃振摇２４ｈＥ…。将饱和溶液用０．４５ｎｌｎ微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液２０弘Ｌ注入高效液相色谱仪，超过线性范围的样品用流动相稀释注入高效液相色谱仪。另取４０ｍｇ Ｌ－１的对照品溶液２０肛Ｌ注入高效液相色谱仪，记录峰面积。按外标法以峰面积计算去氧氟尿苷的浓度。结果去氧氟尿苷在水中的平衡溶解度为２．４０１９ｇ

Ｌ～，在磷酸盐缓冲液中的平衡溶解度结果见图３。

图３去氧氟尿苷在不同ｐＨ值溶液中平衡溶解度（ｎ＝３）

Ｆｉｇ

３

Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙｏｆ５。ＤＦＵＲｉｎｔｈｅｍｅｄｉａｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｐＨ

ｖａｌｕｅｓ（ｎ＝３）

由图３可见，随着溶液ｐＨ值的增加，去氧氟尿苷的平衡溶解度呈升高趋势，在ｐＨ２．Ｏ～４．０之间平衡溶解度＜１，之后急剧升高，当ｐＨ＞５后，平衡溶解度呈稳定态势，在ｐＨ＝７时达到最高为２．５７０

１

ｇ Ｌ～。

２．３表观油水分配系数的测定［８］

供试品溶液的制备精密称取去氧氟尿苷适量，溶于水饱和的正辛醇中，配制成质量浓度为５０ｒｎｇ Ｌ＿１的溶液，取该样品溶液１ｍＬ置于具塞试管中，再分别加入正辛醇饱和溶液、ｐＨ１．２的盐酸溶液１ｎｌＬ、ｐＨ值分别为２．ｏ、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８。０、９．０的磷酸盐缓冲液（ＰＢＳ，

０．１ｍｏｌ Ｌ＿１）ｌｍＬ，放入空气振荡器中，温度保持（３７

±１）℃振摇２４ｈ，３０００ｒ ｒａｉｎ叫离心１０ｒａｉｎ，取下层水相，

过滤后取续滤液２０止注入高效液相色谱仪，记录峰面积，

代入标准曲线计算分配系数，按照下列公式嘲计算表观油水分配系数。

ＰａＰＰ一（Ｐｏｖｏ一阳、ｌＷ）／阳‰

其中ＰａＰＰ为去氧氟尿苷的表观油水分配系数；加为去氧氟尿苷在正辛醇中的初始浓度；％为被水饱和的正辛醇体积（即１ｍＬ）；阳为药物分配平衡时在水相中测得的去氧氟尿苷浓度；ｈ为水相体积（１ｍＬ），去氧氟尿苷在正辛醇一水中的油水分配系数为０．９７。

在不同ｐＨ值缓冲液中的油水分配系数如图４所示。由图４可见，在ｐＨ＜７时，表观油水分配系数均＜１，在ｐＨ＜：５时，且受ｐＨ值影响不显著；当ｐＨ＞８时，分配系数＞２，表现为疏水性。３讨论

图４去氧氟尿苷在正辛醇一缓冲液中的表观分配系数（ｎ＝３）

Ｆｉｇ

４

Ａｐｐａｒｅｎｔ

ｐａｒｔｉｔｉｏｎｃｏｅｆｆｉｄｅｎｔｓｆｏｒｔｈｅｎ－ｏｃｔａｎｏｌ—ｂｕｆｆｅｒｓｏｌｕ—

ｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍｏｆ５＇－ＤＦＵＲ（”＝３）

本文采用高效液相色谱法测定药物的平衡溶解度，方法简单，结果准确。并测定了去氧氟尿苷在不同介质中的表观油水分配系数。不仅可以为去氧氟尿苷原料药的分离、纯化工艺研究提供帮助，还可以为去氧氟尿苷新剂型的研究提供参考。该方法目前尚未见报道。

药物在水与生物膜间的分配是基于药物与生物膜的相互作用，生物膜相当于类脂屏障，其屏障作用与被转运分子的

亲脂性有关，而油／水分配系数是分子亲脂特性的重要量度，并表征药物在水与生物膜间的分配平衡程度。表观油水分配系数用来预测分子量＞５００的药物的膜渗透性可能使结果偏高。对于分子量＜５００的药物的吸收特性具有重要的参考价值。

几种简单的有机溶剂／水分配系统都曾被用于评价药物的油／水分配系数，本文分配系数测定中有机溶剂选用正辛醇，是由于其极性与多数有机液体的极性相差不太大，其溶度参数与生物膜的溶度参数２１．０７Ｊ¨２／ｃｒａ３门一致，所以正辛醇是作为模拟生物膜的一种常用溶剂［１“。

正辛醇一缓冲溶液分配系数和正辛醇一水分配系数在预测药物定量结构一吸收上具有重要意义［１¨。从实验结果可以看出，去氧氟尿苷在正辛醇一水中的油水分配系数约为０．９７，表明，其亲水性较大；去氧氟尿苷在水中的平衡溶解度为

２．４０１９ｇ Ｌ一，表现为亲水性，因此，这与其油水分配系

数测定结果一致。可以考虑将去氧氟尿苷制备成纳米粒或微乳等制剂，可以保护药物不在肠道内被降解，增强药物对肿瘤组织的靶向性，可减少药物对机体的副作用。

在平衡溶解度的测定和表观油水分配系数的测定中，由于检测过程中所使用的供试品溶液的浓度不同，检测对象的溶液浓度需要在标准曲线浓度范围内才能达到良好的线性关系，因此本文在两项指标的测定过程中，分别做标准曲线作为参考标准，确保计算结果更加准确和稳定。

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参考文献

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