达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议,2014年发表的最新共识

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．指南与共识．

达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者

卒中预防的临床应用建议

中华心血管病杂志编辑委员会血栓栓塞防治循证工作组

２００４年的流行病学调查显示，我国心房颤动（房颤）患病率约为０．７７％…。按人口推算，我国３０岁以上房颤患者数为４２０万。随着人口老龄化，房颤患病率将持续增长。非瓣膜病房颤一般指不合并人工瓣膜或具有血液动力学意义的瓣膜病房颤，占房颤患者的绝大部分。缺血性卒中（卒中）是房颤最为严重的并发症，与无房颤患者相比，房颤患者的卒中风险升高约５倍，且房颤相关卒中致残和致死率更高¨。３ｏ。预防卒中是房颤综合管理的重要内容。

抗凝治疗是房颤患者卒中预防的基石。华法林是临床证据最充分、使用最普遍的口服抗凝药物，但由于剂量个体差异大、药物一药物或药物－食物相互作用常见，需频繁监测，加上医生对华法林所致出血的过度担心，影响了其在临床的广泛应用Ｈ１。临床上亟需疗效可靠、安全性更优的新型口服抗凝药物。

直接凝血酶抑制剂达比加群酯于２０１０－－２０１１年在欧美、２０１３年在我国获批用于预防成人（１８岁以上）非瓣膜病房颤患者的卒中。本建议针对达Ｉ『＝ＬＤｌｌ群酯临床应用中的常见问题，总结国内Ｊ＇ｂｌ盎床研究的证据和应用经验，为临床医生提供翔实、实用的临床指导方案。

一、作用机制和药代动力学”。７一

达ｉ七：ＤＩｌ群酯为前体药物，口服后经非特异性酯酶转化为

活性代谢产物——达比加群。作为一种直接凝血酶抑制剂，

达比加群以浓度依赖方式特异性阻断凝血酶（Ⅱａ因子）活性，不仅可与游离型Ⅱａ因子结合，还可与血栓结合型Ⅱａ因子结合。阻断Ⅱａ因子也就阻断了凝血瀑布的最后步骤。

达比加群的亲水性极性分子结构使其难以通过肠道被吸收，在其分子结构上添加１个亲脂性侧链后成为达比加群酯，使胃肠道吸收率升高１倍。达比加群酯为胶囊制剂，内含多个小丸，酒石酸核心外层包裹达比加群酯，口服后迅速在胃和小肠吸收。达比加群酯向达比加群转化的水解过程不受细胞色素Ｐ４５０同工酶或其他氧化还原酶影响。另外，体外研究发现，达比加群也不抑制细胞色素Ｐ４５０同工酶活性。因此，达比加群酯与经肝脏Ｐ４５０同工酶代谢的药物很少有相互作用。

口服给药后，达比加群酯的绝对生物利用度为６％一

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍ＆ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３－３７５８．２０１４．０３．００３

通信作者：胡大一，Ｅｍａｉｌ：ｄａｙｉ．ｈｕ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｍ．ｃａ；马长生

Ｅｍａｉｌ：ｅｈｓｈｍａ＠ｖｉｐ．ｓｉｎａ．ｃｏｍ

万方数据

７％。吸收迅速，２ｈ内达最大血药浓度（Ｃ…），与食物同时服用可使Ｃ…延后２ｈ。达比加群酯的平均终末半衰期在健康老年人中约１１ｈ。多次给药后终末半衰期约１２—１４

ｈ，

２～３

ｄ后达稳态。肾功能不全时半衰期延长。达比加群与

血浆蛋白的结合率为３５％，且不依赖于达比加群血药浓度。达比加群具有中度的组织分布，分布容积６０～７０

Ｌ。

二、临床研究

达比加群酯用于非瓣膜病房颤患者的疗效和安全性在长期抗凝治疗随机评估研究（ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ

ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｌｏｎｇ．

ｔｅｒｍａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ

ｔｈｅｒａｐｙ，ＲＥ—ＬＹ）中得到验证悼。１…。ＲＥ．ＬＹ

试验是一项随机临床非劣效性研究，在全球４４个国家的９５１个中心人选伴有至少１项卒中风险的房颤患者１８１１３例，随机分３组，两组患者以盲法接受固定剂量达比加群酯（１１０ｍｇ或１５０ｍｇ，２次／ｄ）治疗，一组以非盲法接受调整剂量的华法林治疗，主要评价３组患者的卒中或全身性栓塞以及大出血的发生率。经过中位数２．０年随访，结果发现，达比加群酯１５０ｍｇ组卒中和（或）全身性栓塞的年发生率较华法林组显著降低３５％（１．１１％比１．７１％，优效检验Ｐ＜０．００１），大出血风险相当（３．３２％比３．５７％，Ｐ＝０．３２）；而达比加群酯１１０ｍｇ组的卒中和（或）全身性栓塞的年发生率与华法林相当（１．５４％比１．７１％，Ｐ＝０．３０），大出血风险显著低于华法林（２．８７％比３．５７％，Ｐ＝０．００３）。且与华法林比较，达比加群酯两个剂量组的出血性卒中、颅内出血、威胁生命的出血和总体出血的发生率均显著降低，达比加群酯１５０ｍｇ还显著降低缺血性卒中和血管性死亡风险。该结果提示在不同患者人群，可依据卒中和出血风险分层，选择不同剂量达比加群酯。

ＲＥ—ＬＹ研究中，约１５％的患者来自亚洲（／７，；２７８２），其中５４１例患者来自中国…１。亚洲人群中，达比加群酯相比华法林对卒中和（或）全身性栓塞的风险降低与总体人群一致，１５０ｍｇ组、１１０ｍｇ组和华法林组的卒中和（或）全身性栓塞年发生率分别为１．３９％、２．５０％和３．０６％。亚洲人群中，达比加群酯组相比华法林组的大出血发生率降低更显著，

１５０和１１０ｍｇ剂量组均比华法林组显著降低４３％的大出血

风险（２．１７％、２．２２％比３．８２％）。

三、临床应用方法

１．适应证¨“：达比加群酯可用于ＣＨＡＤＳ２评分≥１分的非瓣膜病房颤患者的卒中和全身性栓塞的预防（以下危险因素至少１项者）：Ｃ：心力衰竭，纽约心脏协会（ＮＹＨＡ）