药物工艺路线的 设计和选择曹明卓 制药工程

第2章 药物工艺路线的设计和选择 章2.1 2.2 2.3 概述 药物工艺路线的设计 药物工艺路线的评价与选择

2.1 概 述2.1.1 基本概念 2.1.2 理想的药物工艺路线 2.1.3 新药的研究方法 2.1.4 仿制新药的研究方法

2.1.1 基本概念药物工艺路线——具有工业生产价值的合成途 具有工业生产价值的合成途 药物工艺路线 称为药物的工艺路线或技术路线。 径，称为药物的工艺路线或技术路线。 全合成——一般由结构比较简单的化工原料经 一般由结构比较简单的化工原料经 全合成 过一系列化学合成和物理处理过程制得。 过一系列化学合成和物理处理过程制得。 半合成——由已知具有一定基本结构的天然产 由已知具有一定基本结构的天然产 半合成 物经化学改造和物理处理过程制得。 物经化学改造和物理处理过程制得。

2.1.4 理想的药物工艺路线1)化学合成途径简易； )化学合成途径简易； 2)需要的原辅材料少而易得，量足； )需要的原辅材料少而易得，量足； 3)中间体易纯化，质量可控，可连续操作； )中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 4)可在易于控制的条件下制备，安全无毒； )可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 5)设备要求不苛刻； )设备要求不苛刻； 6)三废少，易于治理； )三废少，易于治理； 7)操作简便，经分离易于达到药用标准； )操作简便，经分离易于达到药用标准； 8)收率最佳，成本最低，经济效益最好。 )收率最佳，成本最低，经济效益最好。

2.1.2 新药研究方法通过筛选，发现先导化合物， 通过筛选，发现先导化合物，合成一系列目标 先导化合物 化合物，有选出最佳有效化合物； 化合物，有选出最佳有效化合物； 对被认为有开发前景的有效化合物， 对被认为有开发前景的有效化合物，进行深入 的药理学(药效学、毒理、药代学) 的药理学(药效学、毒理、药代学)和药剂学 化学稳定性和剂型、生物利用度等)研究。 (化学稳定性和剂型、生物利用度等)研究。注重产品质量、稳定性、药效，讲速度不讲究经济效益。 注重产品质量、稳定性、药效，讲速度不讲究经济效益。

在临床显示出优异特性和优良性质后， 当IND在临床显示出优异特性和优良性质后， 在临床显示出优异特性和优良性质后 加紧工业大规模生产研究， 加紧工业大规模生产研究，确定药物工艺生产 路线。 路线。

先导化合物创新药物首先要找到具有特定生物活性 的新型化合物， 的新型化合物，在以具有特定生物活性 结构的化合物为样板， 结构的化合物为样板，经过结构

改造和 修饰， 修饰，这种具有特定生物活性的新型化 合物称为先导化合物 先导化合物。 合物称为先导化合物。

2.1.3 仿制新药研究方法药理和临床实验情况，药理作用、 药理和临床实验情况，药理作用、药代动力 学及临床效果、适应症等； 学及临床效果、适应症等； 药物剂量剂型用法和贮存等； 药物剂量剂型用法和贮存等； 国内外已发表的确证其化学结构的实验数据、 国内外已发表的确证其化学结构的实验数据、 图谱、对图谱的解析及有关资料； 图谱、对图谱的解析及有关资料； 该药物的设计、试制有关资料， 该药物的设计、试制有关资料，各种合成路 线、反应条件，以及原辅料的制备和来源。 反应条件，以及原辅料的制备和来源。 有关各步反应原理、影响因素、操作方法和 有关各步反应原理、影响因素、 技术设备条件，尤其对高温高压、 技术设备条件，尤其对高温高压、冷冻等技 术设备的特殊要求。 术设备的特殊要求。

仿制新药研究方法原辅材料、中间体和产物的理化性质、 原辅材料、中间体和产物的理化性质、化工 设计所需要常数以及易燃易爆剧毒和“三废” 设计所需要常数以及易燃易爆剧毒和“三废” 治理等有关材料的搜集， 治理等有关材料的搜集，必要时应列入工艺 研究计划内进行试验。 研究计划内进行试验。 产品质量标准及分析鉴别， 产品质量标准及分析鉴别，以及原辅材料和 中间体规格、要求和监控等； 中间体规格、要求和监控等； 注意国内外专利情况， 注意国内外专利情况，及时进行经济分析并 对原辅材料、动力消耗、 对原辅材料、动力消耗、公用工程等做初步 估算。 估算。

药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序： 药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：

1)必须先对类似的化合物进行国内外 ) 文献资料的调查和研究工作。 文献资料的调查和研究工作。 2)优选一条或若干条技术先进，操作 )优选一条或若干条技术先进， 条件切实可行，设备条件容易解决， 条件切实可行，设备条件容易解决，原 辅材料有可靠来源的技术路线。 辅材料有可靠来源的技术路线。 3)写出文献总结和生产研究方案(包 )写出文献总结和生产研究方案( 括多条技术路线的对比试验)。 括多条技术路线的对比试验)。

第二节 药物工艺路线的设 计药物工艺路线设计的基本内容， 药物工艺路线设计的基本内容，主要 是针对已经确定化学结构的药物 已经确定化学结构的药物或 是针对已经确定化学结构的药物或潜在药 研究如何应用化学合成的理论和方法， 物，研究如何应用化学合成的理

论和方法， 设计出适合其生产的工艺路线。 设计出适合其生产的工艺路线。

药物工艺路线的设计意义1)具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于 )具有生物活性和医疗价值的天然药物， 它们在动植物体内含量太少，不能满足需求， 它们在动植物体内含量太少，不能满足需求， 因此需要全合成或半合成。 因此需要全合成或半合成。 2)根据现代医药科学理论找出具有临床应用价 ) 值的药物， 值的药物，必须及时申请专利和进行化学合 成与工艺设计研究， 成与工艺设计研究，以便经新药审批获得新 药证书后，尽快进入规模生产。 药证书后，尽快进入规模生产。 3)引进的或正在生产的药物，由于生产条件或 )引进的或正在生产的药物， 原辅材料变换或要提高医药品质量， 原辅材料变换或要提高医药品质量，需要在 工艺路线上改进与革新。 工艺路线上改进与革新。

药物结构的剖析在设计药物的合成路线时， 在设计药物的合成路线时，首先应从剖析 药物的化学结构入手，然后根据其结构 药物的化学结构入手，然后根据其结构 特点，采取相应的设计方法。 特点，采取相应的设计方法。 药物剖析的方法： 药物剖析的方法： 1)对药物的化学结构进行整体及部位剖析 ) 应首先分清主环与侧链 主环与侧链， 时，应首先分清主环与侧链，基本骨架 与功能基团， 与功能基团，进而弄清这功能基以何种 方式和位置同主环或基本骨架连接。 方式和位置同主环或基本骨架连接。

药物结构的剖析2)研究分子中各部分的结合情况，找出易 )研究分子中各部分的结合情况， 拆键部位。键易拆的部位也就是设计合

成路线时的连接点以及与杂原子或极性 功能基的连接部位。 功能基的连接部位。3)考虑基本骨架的组合方式，形成方法； 3)考虑基本骨架的组合方式，形成方法； 4)功能基的引入、变换、消除与保护； )功能基的引入、变换、消除与保护； 5)手性药物，需考虑手性拆分或不对称合 )手性药物， 成等。 成等。

工 艺 路 线 设 计

主环与基本骨架 主环的形成方法与基 本骨架的组合方式 功能基与侧链 功能基与侧链的形成 方法与引入次序

药 物 合 成 工 艺 路 线

CHCOOH

布洛芬

(CH3)2CH

CH3

酮基布洛芬

O C

CHCOOH

共同化学 结构特点： 结构特点： CHCOOH 为2位芳 CH3 香基取代 丙酸

奈普生

H3COO

CH3

苯氧布洛芬钙 苯丙酸类抗炎药

CHCOO CH3

Ca2+2

化学结构测定化学结构测定资料对设计工艺路线也很重要。 化学结构测定资料对设计工艺路线也很重要。 对设计工艺路线也很重要 在用降解法测定化学结构时， 在用降解法测定

化学结构时，某个降解产 物很可能被考虑作为该药物的关键中间体。 物很可能被考虑作为该药物的关键中间体。 近代物理方法作为测定天然产物结构的手段 近代物理方法作为测定天然产物结构的手段 已逐步取代化学降解，研究其化学结构特 已逐步取代化学降解， 对进行合理的药物设计很有帮助。 点，对进行合理的药物设计很有帮助。 合成子( ),切断等概念。 合成子(synthon),切断等概念。 ),切断等概念

2.2 药物工艺路线设计方法2.2.1 类型反应法 2.2.2 分子对称法 2.2.3 追溯求源法 2.2.4 模拟类推法 2.2.5 光学异构体拆分法

2.2.1. 类型反应法——指利用常见的典型有机化学反应与合 指利用常见的典型有机化学反应与合 成方法进行的合成设计。 成方法进行的合成设计。 主要包括各类有机化合物的通用合成方 功能基的形成、转换、 法，功能基的形成、转换、保护的合成反 应单元。 应单元。 对于有明显类型结构特点以及功能基特 点的化合物，可采用此种方法进行设计。 点的化合物，可采用此种方法进行设计。

类型反应法抗霉菌药物克霉唑(邻氯代三苯甲基咪唑) 例1 抗霉菌药物克霉唑(邻氯代三苯甲基咪唑) C-N键是一个易拆键，可由咪唑的 键是一个易拆键， 亚胺基与卤烷通过烷基化反应形成。 亚胺基与卤烷通过烷基化反应形成。ClCl C6H 5 Cl C6H 5

C6 H5 N C6 H5

N

N

+ HN咪益

邻 邻二 邻二二 邻邻邻 邻 2-5

线路1 线路Cl O COC2H5 2C6H6BrMg 乙醚 Cl C 6H5 COH C6H5

邻氯苯甲酸乙酯Cl SOCl2 C 6H 5 CCl C 6H 5