神经系统疾病的病理生物学和分子酶学

吉林大学“十五”“211工程”重点学科建设项目论证报告

神经系统疾病的病理生物学和分子酶学

一、项目定义

项目名称：神经系统疾病的病理生物学和分子酶学

项目所属领域：医药卫生

涉及的主要学科：神经病学（国家重点学科）、病理学和

病理生理学、生物化学和分子生物学

项目主要研究方向：

● 脑血管病

● 痴呆病

● 朊蛋白病

● 血管生成依赖性疾病

● 分子酶学工程

二、项目背景

1．项目建设意义

神经系统疾病是严重影响人类健康的疾病。随着人口老化和生活方式的变化，神经系统疾病有明显增加的趋势。重大神经系统疾病不仅损害病人的健康，而且造成极大的社会负担。作为国家战略需求，美国、欧洲、日本等将神经病学列

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为医学发展的优先项目。

以“脑科学”为中心的神经科学是21世纪生命科学面临的最大挑战，美国、欧洲、日本已经分别实施“脑的十年”计划、“脑的二十年研究计划”、“脑时代计划”。在脑科学研究中，神经病理学和神经药理学是神经系统疾病临床诊断和临床治疗的直接基础。分子神经病理学从分子水平揭示神经系统疾病的发病机制和分子标志，分子神经药理学从分子水平揭示神经系统药物的作用机制和分子靶点，为预防和诊断神经系统疾病、开发新的神经系统疾病治疗药物提供依据。

诸多神经系统疾病，以及恶性肿瘤、糖尿病性视网膜病变、类风湿性关节炎等，已被视为血管生成依赖性疾病。确立血管生成在相关病理过程中的作用与意义是三十年来此类疾病研究领域的重大进展之一。抗血管生成作为研究和治疗重大神经系统疾病及肿瘤等血管生成依赖性疾病的新途径和新靶点，是当前医学乃至生命科学领域研究的重点。

酶作为生物催化剂，对人类的健康与疾病以及生存环境至关重要。没有酶，就没有生物化学反应，也就没有生命。在分子水平上研究酶的催化机制，更有效地研究酶、开发酶、利用酶是生命科学的重要内容。分子酶学研究从分子水平上揭示疾病的发生机制和药物的作用原理。在重大神经系统疾病的病理学和药理学研究中，广泛涉及分子酶学问题。

本项目建设学科长期以来已经形成以重大神经系统疾病

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分子病理学、分子药理学和病理生物学、分子酶学为特色的学科优势，并且几乎与国外同步开始进入蛋白质组学研究领域。神经病学国家重点学科与病理生物学教育部重点实验室(筹)、分子酶学工程教育部重点实验室强强联合，使其成为基础研究、应用研究、人才培养的重要基地，强化在国内的领先地位，增强国际竞争力。

2．国际水平

作为国家战略需求，美国、欧洲、日本等发达国家将神经病学列为医学发展的优先项目，并且开始制定和实施“人类脑计划”，以求揭示人脑的奥秘和有效防治重大神经系统疾病。神经病学已经不再是一个孤立的学科，围绕重大神经系统疾病进行多学科合作攻关研究已经成为明显的国际趋势。

分子生物学技术广泛进入与神经系统疾病临床诊断和临床治疗关系最密切的神经病理学和神经药理学，形成分子神经病理学和分子神经药理学研究领域。作为生命科学最活跃的领域，分子神经病理学和分子神经药理学研究取得重大进展，大批成果在国际一流学术杂志发表，而且开始产生明显的社会效益和经济效益。

重大神经系统疾病中的病理生物学问题受到日益关注。以血管生成依赖性疾病为例，血管生成调控因子和调控机制、金属蛋白酶对血管生成的作用、干细胞来源的血管组织工程学等已经成为生命科学研究的重要领域。围绕重大神经系统

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疾病的系统的病理生物学研究已经开始进行。

分子酶学研究，在酶的静态结构测定、动态的折叠去折叠、结构预测与模拟、酶与信号转换、人工模拟酶、酶分子定向进化、核酶、非水介质酶学等多方面开展了大量的工作，一批高质量的研究成果发表在《Nature》、《Science》等杂志上。神经系统疾病的酶学问题受到日益关注。

在人类基因组计划完成以后，随着高通量一体化技术平台的建立，蛋白质组学开始进入神经病理学、神经药理学、病理生物学、分子酶学。虽然迄今为止研究成果还不多，但是生命科学专家在《Science》、《Nature》等杂志发表文章，一致认为蛋白质组学是生命科学研究前沿，必将成为非常活跃的研究领域，将在探索疾病发病机制和开发治疗药物方面发挥重大作用。

3．国内水平

本项目建设学科对在我国起步早、基础较好的神经病学领域的研究已经接近国际先进水平，现已剖检脑标本660例，居国内首位。在国内最先从病理学上证明烟雾病、同心圆性硬化、朊蛋白病等十几种神经系统重要疾病在我国的存在，并进行包括分子病理学在内的系统研究，在国内居领先水平，其中烟雾病病理模型优于国外同类模型。在国内首批开展朊蛋白病研究，被认定为我国两个朊蛋白病监测中心之一。在国内最早开展痴呆研究，相应成果被国外学者多次引用。

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近年来我国神经药理学研究快速发展。本项目建设学科已经进入若干国际上十分活跃而我国曾经空白的研究领域，并且取得相当的成绩。本项目建设学科的脑出血活血化瘀治疗在国内最早起步，《益智口服液治疗痴呆研究》已经列入科技部新药基金项目，《不同途径应用神经生长因子对中枢胆碱能神经元作用的比较研究》被国外学者多次引用。在脑血管病、痴呆、朊蛋白病的研究中已经采用分子神经药理学技术并且产生国内领先水平的研究成果。

本项目建设学科是国内唯一从事病理生物学研究的单位，吉林大学病理生物学教育部重点实验室（筹）就肿瘤间质血管发生和消退的研究已有十余年历史，特别是把基础和临床、机能与形态融为一体的研究仅此一家。在肿瘤间质血管新生的研究方面一直处于国内领先地位，研究成果基本代表了国内的研究水平。在间质血管生成调控因子和调控机制、金属蛋白酶对间质血管生成的作用、干细胞来源的血管组织工程等方向上已达到或接近国际先进水平。

本项目建设学科是国内唯一从事分子酶学研究的分子酶学工程教育部重点实验室，在分子酶学研究方面处于国内领先地位，在酶与核酶定向进化、抗体酶及模拟酶、非水介质中分子酶学等方向已达到或接近国际先进水平。主办过全国“现代酶学前瞻——基础与技术论坛”和“分子酶学与工程研讨会”等高层次学术会议，体现了本项目建设学科在分子

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酶学领域的中心辐射作用。

三、项目现有基础

吉林大学神经病学学科是国内同类学科中唯一以神经病理学和神经药理学为特色的国家重点学科和卫生部重点学科。吉林大学病理生物学实验室是国内同类学科中唯一以病理生物学为特色的教育部重点实验室(筹)和卫生部重点实验室。吉林大学分子酶学工程实验室是国内同类学科中唯一以分子酶学为特色的教育部重点实验室。经过多年建设，三者研究工作均居于同类学科的国内先进水平，联合共建具有独特的综合的学术优势。

本建设项目学科有教授25名、副教授20名，其中博士研究生导师18名、硕士研究生导师27名。全部博士研究生导师都有国外研究经历，大部分中青年教师有博士学位和留学经历。

本建设项目学科已经培养出博士研究生134名、硕士研究生313名、出站博士后研究人员7名。本建设项目学科设有卫生部国家神经内科医师培训中心，累计为全国各地培养神经病学专科医师686名、神经病理学高级研究人员19名，被誉为我国神经病学和神经病理学人才的摇篮。

本建设项目学科共承担国家级课题 (包括“973”、“863”、“十五”攻关、国家自然科学基金课题) 14项，省部级课题

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30项。1996年以来发表论文289篇，其中SCI收录63篇。出版专著11部。已获批准专利1项。获得重要科研奖励二十余项，其中获国家级奖2项、省部级奖11项。在国内最先从神经病理学方面证明烟雾病、同心圆性硬化、朊蛋白病等十几种神经系统重要疾病在我国的存在并进行多方面系统研究，居国内领先水平，部分成果达到国际先进水平。在肿瘤与肿瘤间质研究方面一直处于国内领先水平，部分成果达到国际水平。在分子酶学研究方面处于国内领先地位，在酶与核酶定向进化、抗体酶及模拟酶、非水介质中分子酶学等方向已达到或接近国际先进水平。

本建设项目学科与美国、加拿大、瑞典、日本等国家三十几个单位有长期、稳定、密切的学术交流。已经聘请3名外籍专家担任本学科群客座教授联合培养研究生，接纳国外访问学者10余名。主办了3次国际学术会议和7次全国性学术会议。

本建设项目学科拥有国内一流的神经系统疾病临床诊断和治疗设备。神经病理学实验室和神经药理学实验室居国内同类学科先进水平，病理生物学教育部重点实验室(筹)、分子酶学工程教育部重点实验室达到国内一流水平。

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四、项目建设目标和主要建设内容

（一）项目建设目标

“十五”期间，本项目将在脑血管病、痴呆、朊蛋白病、血管生成依赖性疾病、分子酶学工程等领域开展研究工作，研究水平将达到国内一流水平，部分研究接近或达到国际先进水平。使本项目建设学科成为相关领域高层次人才培养、重大科技攻关、知识原始创新、有效社会服务及国际交流的国家级基地。

（二）主要建设内容

1．主要研究方向

——脑血管病。进行高血压脑出血微创伤手术、亚低温、活血化瘀、神经防护等方面规范化治疗的基础理论和临床应用研究。进行脑梗塞放射介入、溶栓、抗凝、神经防护等方面规范化治疗的基础理论和临床应用研究。

——痴呆病。进行阿茨海默病痴呆、血管性痴呆、额叶痴呆发病机制的研究。探索中国人痴呆病临床表现和治疗反应的特点。继续进行以长白山药物为主的新药开发研究。探讨神经防护治疗在痴呆病中的作用。

——朊蛋白病。进行朊蛋白病的发病机制和临床预防及治疗研究,包括中国人PrP基因表达及其人群分布，中国人CJD PrP基因的表达，中国人CJD的危险因素。对防止医源性传播提出建议。探讨中药对世界公认不治之症－CJD的可能治疗

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作用。

——血管生成依赖性疾病。进行依赖性疾病过程中血管生成的调控因子和调控机制、血管生成过程中金属蛋白酶的作用、干细胞来源的血管组织工程学等研究。

——分子酶学工程。进行酶与核酶的定向进化、抗体酶和模拟酶、非水介质中的分子酶学研究。

2．学术队伍建设和学术交流

形成以博士生导师和中青年博士为主的学术队伍。有博士学位的中青年教师比例达到100%，80%有国外留学经历。培养3~5名中青年学术带头人，引进6~9名高水平中青年学术骨干。

保持与发展同美国、加拿大、法国、瑞典、日本等国家的大学和研究所的合作关系。开展6~9项国际合作研究。每年邀请高水平的国外学者10~15名讲学，派出访问学者3~6名出国进修。主办9次大型国内学术会议，主办3次国际学术会议。

3．基地条件建设

按照国家重点实验室标准建设病理生物学教育部重点实验室、分子酶学工程教育部重点实验室。发展脑血管病中心、癫痫病中心、朊蛋白病中心。组建蛋白质组学研究室、生物信息学研究室、酶结构研究室。

建设包括FV500共聚集显微镜在内的更新的形态学技术

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平台，能够同时进行几种神经活性分子间相互关系的研究。建设以EttanTM Workstation为核心的蛋白质组学技术平台和以Dual UV Renishaw 1000紫外-可见激光Raman 光谱仪为核心的酶结构和功能关系技术平台，为高水平研究工作与高层次人才培养提供硬件支撑。

五、预期效益分析

到2005年，具备每年接纳110~130名硕士研究生、75~85名博士研究生、10~12名博士后研究人员的能力。具备每年承担5~10项对外开放课题、接纳6名国外访问学者和留学生、接纳10~12名国内访问学者的能力。

在脑血管病、痴呆、朊蛋白病、神经蛋白质组学、血管生成的调控因子和调控机制、血管生成过程中金属蛋白酶的作用、干细胞来源的血管组织工程学、酶与核酶定向进化、抗体酶及模拟酶、非水介质中分子酶学等方向上，承担国家重大项目(如“973”、“863”、“十五”攻关、国家自然科学基金等项目)，获得原创性的研究成果，在国际著名刊物发表论文20篇左右。

通过更新和扩充实验室的仪器、设备，使整体实验条件达到国内一流水平，部分实验条件达到国际先进水平。

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六、建设项目所需经费

本项目建设资金总额为1,540万元，其中中央专项资金为880万元，自筹资金660万元。建设经费用于购置仪器设备1,463万元，用于图书资料、学术交流等77万元。

本项目拟购的代表性仪器设备有：蛋白质组学工作站、神经活动计测系统、共聚焦显微镜、激光显微切割操作系统、全自动脱水机、图像分析系统、紫外-可见激光Raman光谱仪、FPLC-快速蛋白层析系统等。

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