化药药物评价-ICH毒代动力学指导原则：毒性研究(4)

化药药物评价-ICH毒代动力学指导原则：毒性研究中全身暴露量的评价

如果化合物是消旋体或其它对映异构体的混合物，对所选的分析物（消旋体或对映异构体）应进行附加说明。

非临床研究中检测的分析物和基质，理论上应与临床研究一致。如果在非临床和临床研究中应用了不同的分析方法，应进行合理的认证。

3.11 报告

完整的毒代动力学资料应包括对毒代动力学结果的自身评价和对毒性反应的解释，并报告分析方法。另外，应说明测定所选基质和分析物的理由（见3.8和3.10）。

本报告在申报资料中的位置取决于动力学资料是针对某一毒性研究，还是支持所有的毒性试验。

4. 毒性试验不同领域中的毒代动力学－特殊方面

4.1 引言

根据上述毒代动力学原则，以下特殊考虑是针对毒性试验的某个领域。暴露监测和特征描述的频度可根据需要增减。可仅从某些个别动物取样，这可能有助于解释这些动物的毒理学发现。

4.2 单剂量毒性研究。

这项研究通常是生物分析方法尚未建立前已经进行的早期试验研究，因此不可能在这项研究中进行毒代动力学的监测。如有必要，可在这些研究中采集血浆样本，贮存以待后期分析，但要求提供分析物在样本基质中的稳定性资料。

另外，为了回答在单剂量毒性研究中出现的特殊问题，可在此研究完成后进行附加的毒代动力学研究。

单剂量动力学研究结果有助于制剂的选择和给药期后暴露速率和持续时间的预测，这有利于后期研究中选择适宜的剂量水平。

4.3 重复剂量毒性研究

试验方案和种属的选择应尽可能与药效学和药代动力学原理相符合，但在既无动物资料也无人体药代动力学资料可借鉴的研究初期，此要求或许难以达到。

毒代动力学应尽可能纳入毒性研究的设计中，它包括在合适剂量水平下首次给药到试验结束全过程的暴露监测和特征研究。对后期研究所采用的程序将依据前期研究结果及试验方案而改变。当早期毒性研究出现难以解释的毒性问题时，可能需要延长、缩短或改变对特定化合物的毒性监测和特征研究。

4.4 遗传毒性研究

体内遗传毒性研究出现阴性结果时，毒代动力学可以较好地描述动物全身暴露情况或标本组织中的特定暴露情况。

4.5 致癌性研究

4.5.1 指标和剂量范围的研究

为获得有助于主研究（见4.5.2）的毒代动力学资料，应对这些研究适当地进行监测或特征描述，尤其应注意在早期毒性研究中未观察的动物种属、品系以及首次采用的给药途径和方法等情况。

应特别注意掺食给药情况下获得的毒代动力学数据。

毒代动力学数据可能有助于根据临床暴露资料进行剂量选择，当出现非线性动力学特征时还可以用来解释毒性研究的复杂因素。

理论上，理想化的致癌性研究所选剂量产生的全身暴露值应超过人用最大治疗暴露量的若干倍。但由于这种理想化的剂量选择会不可避免地受到种属特异性问题的困扰，因此，该指导