化药药物评价-ICH毒代动力学指导原则：毒性研究(3)

化药药物评价-ICH毒代动力学指导原则：毒性研究中全身暴露量的评价

在毒性研究中，全身暴露应通过适当数量的动物和剂量组进行测定，为风险评价提供依据。

伴随毒代动力学既可在主研究也可在特殊卫星组研究的所有动物或有代表性的部分动物上进行。毒代动力学数据的样本通常来自主研究所用的动物，因为主研究中的动物包括大动物，而卫星组常为较小的（啮齿类）动物。

所用动物数量至少应能获得足够的毒代动力学数据。在主研究中，应采用雄性和雌性动物。暴露的测定通常应包括两种性别的动物，除非有特殊的理由。

如果剂量方案基本不变（见４.3），则不必在不同研究中获取毒代动力学数据。

3.6 暴露解释中的复杂因素

如上所述，暴露评估有助于解释毒性发现和对比人体暴露，但应注意以下几点:

暴露评估应考虑蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢概貌上的种属差异。例如，对于高蛋白结合的化合物，用游离（未结合）浓度来表示暴露则更为合适。此外，代谢物的药理活性、毒理学作用和生物制品的抗原性也是考虑因素。另外，即使在血浆浓度相对较低时，特殊的组织或器官也会有较高水平的受试物和／或代谢物的存在。

3.7 给药途径

改变给药途径（例如吸入、局部或非肠道给药）的毒代动力学的研究应根据受试物在拟给药途径下的药代动力学性质，需要根据临床给药途径采取合适的非临床给药途径。对某一药品，有时会被改变临床给药途径，例如一种口服剂型开发的产品后来被作为静脉给药途径开发。在此情况下，必须确定改变临床给药途径是否会明显缩小安全范围。

改变给药途径时应该比较现有的和拟定改变的给药途径下母体化合物和／或其相关代谢物（AUC和Ｃmax）的全身暴露。如果新途径导致AUC和／或Ｃmax的增加或代谢途径的改变，则应考虑继续进行动物毒理学和动力学研究以保证安全性。如果推荐的新途径与现有途径相比，进入体内的药物无显著增加或改变，则附加的非临床毒性研究可侧重于局部毒性实验。

3.8 代谢物的测定

毒代动力学的主要目的是了解受试物在产生毒性表现下动物达到的全身暴露情况。然而在下列情况下，毒代动力学试验更需关注血浆或其它体液中代谢物浓度的测定。 ●受试化合物作为“前体化合物”且其释放的代谢物为主要的活性成份。

●化合物可被代谢为一种或多种具有药理或毒理活性代谢物，且产物可导致明显的组织／器官反应。

●受试物在体内被广泛代谢，毒性研究仅可以通过测定血浆或组织中的代谢物浓度来进行暴露评估。

3.9 数据的统计评价

暴露评价的数据需有代表性。由于动力学参数多存在个体内和个体间的差异，且毒代动力学资料多来源于小样本的动物，因此通常不需要高精度的统计学处理。应注意求算平均值或中位数并评估变异情况，某些情况下，个体动物的数据或许比经整理、统计分析过的成组资料更为重要。

如果进行了数据转换（如对数转换），应提供理由。

3.10 分析方法

将药代动力学结合于毒性试验意味着应早期建立分析物和基质的分析方法，且要根据代谢和种属差异而定。毒代动力学研究使用的分析方法对于被测物应是特异的，而且应有足够的精确度和精密度，检测限应满足毒代动力学研究时预期的浓度范围。分析物和基质（生物体液或组织）分析方法的选择应排除样本中内源性物质可能引起的干扰。通常选择血浆、血清或全血（来自各个种属）作为毒代动力学研究的基质。