化药药物评价-ICH毒代动力学指导原则：毒性研究(2)

化药药物评价-ICH毒代动力学指导原则：毒性研究中全身暴露量的评价

来评价暴露更为合适。

毒代动力学数据可以从毒性研究的全部动物获得，也可从代表性的组或卫星组，或从单独设计的研究中获得。

毒代动力学信息可来自单剂量、重复剂量、生殖毒性、遗传毒性和致癌性的试验研究，它有助于评价毒理学反应。对拟定改变临床给药途径的评价，毒代动力学信息也具有价值。 3 一般原则

3.1 引言

下面段落中提出的一般原则在个体研究设计中应予考虑。

必须注意，凡在GLP实验室进行的毒性研究，其伴随的毒代动力学也必须符合GLP的要求。在模拟毒性研究的条件下，回顾性地设计毒代动力学研究以获得系列特定数据用于安全性评价时，也应执行GLP。

3.2 暴露的定量

全身暴露可用来评价动物对受试物的负荷量，并有助于解释动物种属间、剂量组间和性别间的毒性相似性和差异性。暴露程度可用原型化合物或其代谢物的血浆（血清或全血）浓度或AUC表示。某些情况下，可设计测定组织中的药物浓度。在进行动物毒性研究时，为使动物毒性研究的不同剂量能达到相应的暴露，应考虑人体治疗剂量（预期的或已采用的）的整体暴露和剂量依赖性，考虑受试物的药效学（定性或定量的）可能存在的种属差异性。 药效作用或毒性也可为暴露提供支持性证据，某些情况下，甚至可替代药代动力学参数。 应确定达到何种暴露程度来进行毒代动力学监测或特征的研究，应警惕引起非线性且剂量相关的动力学改变。毒代动力学资料信息可用于种属间的毒性比较，这优于简单以剂量／体重（或体表面积）进行的比较。

3.3 采样时间点的确定

伴随毒代动力学研究中，采集体液的时间点应尽量达到所需的频度，但不可过于频繁以至于干扰正常进行的研究并引起动物过度的生理应激反应。在每项研究中，时间点的数量应满足暴露评价的要求（见3.2）。时间点的确定应以早期毒性研究、预试验或剂量范围毒性研究以及在相同动物模型或可以合理外推的其它动物模型上获得的动力学数据为基础。

3.4 达到适当暴露的给药剂量设置

毒性研究的剂量设置主要依据受试动物的毒理学发现和药效反应确定。但下面列举的毒代动力学原则可能有助于剂量水平的设置。

3.4.1 低剂量

低剂量最好是无毒性反应剂量。任何毒性研究中的动物暴露，在理论上应等同于或刚刚超过病人拟用的（或已知的）最高剂量，但这种理想状态并非总是可以达到。低剂量通常依毒理学的考虑而定，但应测定全身暴露量。

3.4.2 中剂量

根据毒性研究目的，中等剂量的暴露通常是低剂量暴露的合适倍数和高剂量暴露的合适分数。

3.4.3 高剂量

在毒性研究中，高剂量通常依毒理学的要求而定，但所用剂量应达到可评价的暴露。 当毒代动力学数据表明化合物的吸收限制了母体化合物和／或代谢物暴露时，且无其它剂量限制因素存在时，该化合物能达到最大暴露的最低剂量将被认为是可采用的最高剂量。 当选择的剂量引起非线性动力学时，应特别注意其与毒性研究中毒理学发现的关联性。但是，非线性动力学并非必然导致毒性研究中的剂量限制或毒理学发现的无效。此种情况下，毒代动力学研究将非常有助于评价剂量与暴露间的相关性。

3.5 毒性研究中暴露评估的范围