化药药物评价-ICH毒代动力学指导原则：毒性研究(5)

化药药物评价-ICH毒代动力学指导原则：毒性研究中全身暴露量的评价

原则强调致癌研究应评价适当剂量时母体化合物及其代谢物在不同研究阶段达到的全身暴露，以便正确比较动物模型和人的暴露，用于评价毒理学发现。

致癌性试验应根据受试动物和人可能达到的全身暴露（终点指标）来确定最高剂量是可被接受的。在以往研究中，毒性终点指标通常用于高剂量的选择。

4.5.2 主研究

试验方案和动物种属、品系的选择应尽可能根据已有的药代动力学和毒代动力学资料。实际上，这些研究绝大多数都采用大鼠和小鼠。

如本章引言所述，主张通过监测确保主研究中的暴露与独立的或特定剂量范围研究所获得的动力学特征描述一致。这种监测，在少数研究中是适用的，但超过６个月则无必要。

4.6 生殖毒性研究

4.6.1 引言

生殖毒性研究前，最好掌握一些药代动力学资料，可根据这些资料选择动物和调整研究设计及剂量方案。此时并不需要复杂的或是来自孕期或哺乳期动物的资料，但获得的研究结果可能需要进一步结合孕期或哺乳期动物的药代动力学资料进行评价。

生殖毒性中暴露的限度通常由母体毒性确定。毒代动力学数据并非对所有化合物都是需要，某些情况下，毒代动力学监测是有价值的，尤其是对低毒性的化合物。

当试验未出现药效反应或毒性反应时，可能怀疑是否采用了足够的全身暴露量。此时，毒代动力学原理有助于确定生殖过程中不同阶段不同剂量达到的暴露。

雌性动物的卫星组试验也可用于获取毒代动力学资料。

4.6.2 生育力研究

可在重复剂量毒性研究（见4.3）进行该项研究。是否需要监测这项研究取决于早期研究资料中动物的种属和剂量方案。

4.6.3 孕期和哺乳期研究

暴露期间的试验方案应根据毒理学发现以及药代动力学和毒代动力学原理来选择。 应考虑孕期与孕前动物的动力学可能不同。

毒代动力学研究包括对特定时间的母体、胚胎、胎儿或新生儿的暴露评估。化合物在乳汁中分泌的评价可用于确定其在新生儿暴露的作用。为了研究胚胎/胎儿的转运以及乳汁分泌，在某些情况下，附加研究是必要的或恰当的。

对生殖毒性试验结果的解释应考虑未被证明的药物胎盘转运因素。

5. 参考文献(略)