ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ及其它ＴⅪ一样，最终肿瘤也会对克里唑替尼产生耐药。Ｃｈｏｉ等ｕ叫报道了１例应用克里唑替尼治疗有效

融合基因的在ＮＳＣＬＣ中的阳性率是否存在地理或种族差异；ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合基因是否确实是克里唑替尼治疗有效的疗效预测分子；与现有的治疗手段相比，克里唑替尼是否能取得明显的客观疗效和生存期优势；对共存型ＮＳＣＬＣ患者而言，多靶点抑制剂会不会是更好的选择；５个月后却发生继发耐药的病例。患者为２８岁无吸烟史的

男性肺腺癌，检测未发现ＥＧＦＲ突变，经过６周期的常规化疗后肿瘤出现了进展，检测发现肿瘤表达ＥＭＬ４－ＡＬＫ－融合基因的亚型ｌ。经过１周的克里唑替尼治疗后，患者的症状较前明显好转。但５个月后肿瘤出现了进展，导致双肺肿瘤和胸腔积液的迅速增长。在该患者的胸水样本中发现ＥＭＬ４－ＡＬＫ激酶域有两个突变（野生型ＡＬＫ的ｃＤＮＡ核甘酸４３７４和４４９３，分别发生Ｇ－＞Ａ和ｃ÷Ａ的改变，频率分别为４１．８％和１４．ｏ％），这两处碱基的改变导致该位点氨基酸改变，分别是Ｃ１１５６Ｙ和Ｌ１１９６Ｍ，作者进一步通过细胞株试验及磷酸化检测验证了这两个点突变的确可以导致对克里唑替尼的耐药。针对Ｌ１１９６Ｍ耐药后的治疗，Ｋａｔａｙａｍａ等［２州用比克里唑替尼活性更强的ＡＬＫ抑制剂如ＴＡＥ６８４和ＡＰ２６１１３或是ＨＳＰ９０抑制剂进行治疗。Ｓａｋａｍｏｔｏ

等［２ｕ也证实了ＡＬＫ抑制剂ｃＨｓ４２４８０２能高选择性的抑制

Ｌ１

１９６Ｍ突变的细胞生长。

５小结及展望

目前认为，ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合基因是ＮＳＣＬＣ新一类的亚型。ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合基因的形成是由２号染色体短臂插入引起的，它至少有１１种亚型。ＮＳＣＬＣ中ＥＭＬ４－ＡＬＫ融

合基因阳性更常见年轻男性患者、轻度吸烟环吸烟、腺

癌、Ｋ－ｒａｓ或ＥＧＦＲ野生型。常用来检澳Ｉ］ＥＭＬ４．ＡＬＫ的方法有ＩＨＣ、ＲＴ－ＰＣＲ、ＦＩＳＨ和ＲＡＣＥ一偶联ＰｃＲ测序，各方法有其优缺点，有一定的互补性。ＡＬＫ抑制剂克里唑替尼治疗ＥＭＬ４．ＡＬＫ阳性的ＮＳＣＬＣ能，取得较佳的疗效，有望成为晚期ＮＳＣＬＣ患者的标准治疗。

目前，基因检测已经从实验室走进了临床工作中，

众多生物标志物的发现，为实现真正意义上的ＮＳＣＬＣ“个体化”治疗提供了契机。建议在选择使用靶向治疗前，制定合理的生物标志物筛选方案，这有助于改善疗效，提高治疗成功率，避免某些过度治疗，节约医疗成本。以生物标志物为指导的个体化综合治疗模式将进一步提高ＮＳＣＬＣ患者靶向治疗的疗效和患者的生存质量。

尽管克里唑替尼用于ＮＳＣＬＣ患者的Ｉ期、ＩＩ期临床试验结果令人鼓舞，但仍有许多问题有待进一步研究，如检测ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合基因的金标准是什么；ＥＧＦＲ突变与ＥＭＬ４－ＡＬＫ副Ａ合基因的相互关系是什么；ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合基因的不同变体是否代表不同的临床意义；ＥＭＬ４－ＡＬＫ

万方数据

耐药机制仍不清楚以及耐药后患者又该如何进行治疗等。期待更加深入的实验和临床研究来解决上述问题，参考文献

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ｃｈａｒａｃ—

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２

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