乳腺癌相关基因的分子遗传学研究进展(2)

发布时间：2021-06-06

!()

［!］作用，或与某些序列非特异性的转录调节蛋白相互作用：［!*］

；"#$%&可下调’()的转录活性"#$%!过度表达时会抑

制雌激素受体（+,-./0+1.+2+’-/.，3#）的活化。令人瞩目的是在与"#$%!有关的肿瘤中往往有’()突变和3#阴性表现。有"#$%!454或"#$%&454的胚胎在细胞周期受阻时往往出现由检控点引发的死亡瀑布效应；而在’()突变或’()654遗传背景下的"#$%!654小鼠常发生乳腺肿瘤的早

［7］

。所以"#$%!可能在较大程度上依赖’()或3#发、高发［!］

而发挥其肿瘤抑制活性。

乳腺与卵巢都是雌激素反应组织器官。雌激素可能影响"#$%!的活性，反过来，"#$%!也可能抑制雌激素受体的活性。有研究认为雌激素在影响乳腺癌发病风险方面具有双向作用。年轻妇女中其乳腺组织累积突变尚未达到致癌的程度，雌激素使"#$%!活性增加，从而保持遗传稳定性并介导细胞分化，降低乳腺癌发病风险；而老年妇女的乳腺组织可能含有大量由雌激素促生长的转化细胞。尽管老年妇女"#$%!也可能被雌激素活化，但其功能可能因年龄因素造成的甲基化等改变而受损。在已有"#$%!突变加上高雌

激素循环水平，乳腺癌发病风险则大大增加［!!］。雌激素的

某些代谢可能损伤89%，尤其在"#$%突变、89%修复途径发生障碍时会增加遗传不稳定性，是一种组织特异性致癌

原

［!］

。遗传性乳腺卵巢癌综合征包括不同易感性基因的改变，如:;()、%:<、"#$%!和"#$%&等，"#$%!及"#$%&突变是

其中主要因素（约占=>?）［!&］

。据估计，>*岁以前的妇女

"#$%!突变者卵巢癌累计发病风险为@*?，

而乳腺癌高达=(?

［!)］

。"#$%&突变基因携带者的乳腺癌发病风险与"#A$%!相似，

不同的是"#$%&突变基因的男性携带者也有较高的发病风险，并且"#$%&相关肿瘤中激素受体阳性更多

见［!7］

。在家族性乳腺癌中，"#$%!和（或）"#$%&等位基因

均异常；散发性乳腺癌则主要是相应染色体区域包括的杂合性缺失（B/,,/CD+-+.EF0/,G-F，HIJ（）基因型为"#$%654，"#A$%!及"#$%&的HIJ率分别为))?和)7?）［!(］

。这是由于在乳腺发育过程中，"#$%基因杂合性缺失会增加其它致癌

性突变（包括"#$%基因自身突变）发生的可能性［!］

。故家

族性乳腺癌和散发性乳腺癌在发生机理上有所不同。

"#$%!和"#$%&基因突变在所有乳腺癌中占(?K

!*?

［!@］

，还有很大一部分乳腺癌发病不能完全由两种易感基因解释。近来有文献报道!)L&!A&&区域缺失可能是那些非"#$%!5"#$%&突变家族性乳腺癌中的早期遗传事件，揭示出这一区域可能含有一个新的乳腺癌易感基因位点。但

还需大量的研究进一步证实［!>］

。

!抑癌基因

近年来也发现与其它肿瘤有关的抑癌基因在乳腺癌发

生发展中也有不同程度的异常改变。!M"

#N基因

视网膜母细胞瘤隐性基因，定位于人!)L!7

，

万方数据

图"检控点失活及"#$%基因介导的肿瘤生长"#$%功能障碍引起细胞内相应染色体异常，进而触发检控点对生长下调。但如果检控点已经失活（比如在癌前病变细胞），那么染色体异常综合征就会被耐受，从而加速新生肿瘤

进展［!］

；"#$%!/."#$%&OF,CP12-G/1（"#$%!或"#$%&功能缺陷）；.+2/QNG1R-G/1

O+C+2-（同源重组障碍）；2D./Q/,/Q+N.+RSR0+（染色体断裂）；0+1/Q+G1,-RNGBG-F（基因组失稳定性）；2+BB2F2B+0+1/Q+G1,-RNGBG-FG1-R2-（细胞周期检控点功能完整）；2D+2S’/G1-R2-GTR-G/1（检控点活化）；0+1/Q++../.,-/B+.R-+O（基因组错误耐受）；,+AB+2-GT+0./U-DOG,ROTR1-R0+（选择性生长劣势）；R22+B+.R-+O-PQ/P.O+T+B/’Q+1-（肿瘤加速进展）#$%"

$D+2S’/G1-G1R2-GTR-G/1R1O"#$%0+1+AQ+OGR-+O-PQ/.G0+1+,G,V1R2-GTR-G/1/C

89%ORQR0+A.+’/1,GT+2+BB2F2B+2D+2S’/G1-,QRF2/1-.GNP-+-/-D+2+BBPBR..+,’/1,+-/"#$%0+1+OF,CP12-G/1MH/,,/C"#$%CP12-G/1R1OR,,/2GR-+O2D./Q/,/Q+N.+RSR0+G1R2+BB-.G00+.2D+2S’/G1-,-DR-O+,+B+2-G-MVC,P2DR2D+2S’/G1-DR,RB.+ROFN++1OG,RNB+OR,G1R’.+A2R12+./P,2+BB），-D+2D./Q/,/Q+N.+RSR0+,F1O./Q+QRFN+-/B+.R-+OR1OB+RO-/R22+B+.R-+O1+/’BR,-G2’./0.+,,G/1

编码!*(W!*)的核磷蛋白。通过抑制转录因子3&X而抑制细胞增殖和细胞转化。正常乳腺组织中#N基因表达率Y(*?。#N基因失活的主要机理是缺失或突变。约&(?的乳

腺癌存在#N基因的杂合性丢失及基因结构的异常［!=］

。

!M!’()基因位于!>’!)，编码()W!*)的核磷蛋白。野

生型;()蛋白充当“分子警察”，是细胞生长的“监控器”，使细胞修复损伤或使有癌变倾向的细胞自我消亡，起着调控细胞周期和凋亡的双重作用。突变的’()基因不仅引起’()抑癌活性的丢失，还促进细胞恶性转化，从而由抑癌基因转化为癌基因。’()基因失活的主要机理是点突变，其中错义

突变是’()功能丧失的主要原因［!Z］

。’()基因或;()蛋白

的过度表达与乳腺癌组织分化程度低、转移扩散、表皮生长因子受体及[G@>表达正相关；与3#、;#含量负相关，

是分析乳腺癌浸润能力和预测复发及预后的独立指标［!Z］

。

!M&’!@基因’!@

（$8[9&5<:\!多肿瘤抗癌基因）基因位于Z’&!，