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综述

乳腺癌相关基因的分子遗传学研究进展

吴扬

杨莉

魏于全

【摘要】对乳腺癌分子发病机理的研究已取得不少进展。其中涉及多种基因异常，包括易感基因、癌基因、抑癌基因等，对于乳腺癌的诊断、治疗及预后判断均具有提示作用。乳腺癌易感基因，尤其是!"#$的异常在乳腺癌发病中更具意义。

【关键词】乳腺癌；相关基因；进展

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【10&."-+.】*++,-.+/.011231400563,075820.0103.9201+59+..0:3875//0501+;4.031893590.75.09058<03.1=>?7803;0@A75,1+;/05011?92311?190-8747:78</050，+59+/05035,8?6+.1?--.011+./050123B04005;+?5,（!"#$）71@78276-:79387+51;+.,73/5+171，820.3-<35,-.+/5+171=$45+.63:78<+;4.031893590.1?190-8747:78</050+;/.03817/57;793590，01-0973::<75820,0B0:+-6058+;4.031893590.=

【2%34#"5&】4.031893590.；9+..0:3875//050；-.+/.011乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，多发于欧美国家。在我国尤其是经济发达区其发病也呈上升趋势。在许多大中城市，乳腺癌已占妇女恶性肿瘤死因的首位。乳腺癌严重威胁着妇女的健康。随着细胞生物学和分子生物学技术的发展，对乳腺癌发病机理进行了广泛而深入的研究。乳腺癌的发生发展涉及多个异常基因，特别是乳腺癌易感基因（主要是!"#$）。!"#$&及!"#$C的发现，是癌基因、抑癌

［&］

基因研究中的一个重要进展。我们从分子遗传学角度，就

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（0$%12302%423，!25406+%$7859+4$:，;+16.$%"%+<235+4=，062%&>.，;+16.$%%&’’(&?@A@06+%$@,BC$+:：

属于一类磷酸肌醇激酶家族，其同源蛋白包括$N"、P09&、这些蛋白在IJ$损伤及细胞周期检控点活化时N0:&、"3,LH，发挥重要作用）；癌基因如9D6<9等；损伤修复蛋白如"3,L&

［(］

以及细胞周期调节子如周期素、周期素依赖性激酶等。如

等位基因上有三者任一区域发生突变，就会导致!"#$&的

［&］

。IJ$修复功能障碍。!"#$C则主要具有"3,L&结合区域

细胞生长与凋!"#$在调节细胞周期进程、IJ$损伤修复、

［(，L］

亡及转录活化与抑制等多种生物学途径都起重要作用。

近年来乳腺癌相关分子的遗传学异常研究进展及其临床意义介绍如下。6

乳腺癌易感基因

乳腺癌易感基因一直是研究的热点，而!"#$&和!"D#$C是迄今发现与乳腺癌发生最重要的易感基因。严格而言，属于抑癌基因。!"#$&定位于人&EFC&，编码&G%H个氨基酸的蛋白质。!"#$&蛋白是一种IJ$结合蛋白；!"#$C定位于&HF&C，编码H(&G个氨基酸的蛋白质

［C］

对环境变化的敏感!"#$突变会导致细胞基因组不稳定性，

［&，%］性增加（图&）。

近来，人们发现在野生型缺失!"#$&的乳腺癌细胞株R##&SHE表现出对电离辐射的高度敏感性以及受损IJ$修复过程受阻；而有野生型!"#$&稳定表达的细胞株则对电

［E］离辐射不敏感，并具有稳定的IJ$修复功能。这说明修

复受损双链IJ$是!"#$&的一项重要功能。当K期细胞接触电离辐射或羟基脲等因素时，复制IJ$聚合酶功能异常，受阻，靠近复制叉位置的单链IJ$区带及子链间隔持续存在，!"#$&、!"#$C、"3,L&及相关修复蛋白迅速易位至复制区域。子链间隔还可能激活K期检控点信号$NP、并$N"，

［G］充当重组反应如姊妹染色单体重组的作用底物。$NP、

。正常情况下

在细胞周期K期和*C期中，（大肠杆!"#$&、!"#$C与"3,L&菌.09$蛋白的同源真核蛋白，是"J$聚合酶!的一个组成部分）分布于细胞核周边组成复合体，共同参与受损IJ$的

［&］

修复。三者的转录表达水平相似，在扩增期表达增加，并

使!"#$&高度磷酸化（$N"$N"作为细胞周期检控点信号，

往往是在羟基脲作用后控制!"#$&的磷酸化；$NP则主要

［&］

参与受到电离辐射的!"#$&磷酸化）。!"#$蛋白通过同

均表现出细胞周期依赖性，在*&MK期分*’和*&早期较低，

［H］

界时达到高峰。

具体可将!"#$&蛋白分为H个重要的与IJ$修复相关的结构域：（.75/,+6375），即IJ$结合区JD端的锌指结构域域；（4.93&93.4+O<:80.675?16+87;1）；中间部#D端的!"#N基序位的"3,L&结合区。这样!"#$&可与一系列分子直接或间接地相互作用：肿瘤抑制因子如-LH、（$NP"4、!"#$C、$NP

作者单位：四川大学华西医院肿瘤生物治疗研究中心%&’’(&成都，通信作者：魏于全（QD637:：万方数据<?F?35@07)637:=19=9575;+=508）

源重组、非同源末端连接两条途径参与受损双链IJ$。其中

［S］

姊妹染色单体重组是同源重组过程的关键步骤，在受损双

链IJ$中!"#$&起着骨架作用。如损伤不可修复，$NP等还活化-LH、促进细胞凋亡或细胞周期停9D$4:和92AC蛋白，

［H］止。

除了修复受损IJ$功能外，!"#$&和M或!"#$C还是某些特异靶基因的转录调控子。有文献报道，!"#$蛋白与9D（!"#$&）或-LH（!"#$&和!"#$C）上的特异序列能相互6<9