姜黄素逆转肿瘤多药耐药机制的研究进展(2)

肿瘤多药耐药是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物耐药的同时对其他结构和作用机制不同的抗肿瘤药物也产生耐药性,是导致恶性肿瘤化疗失败和预后不良的重要原因,故逆转肿瘤多药耐药。是治疗肿瘤重要的辅助手段 姜黄素是从姜科植物姜黄中提取的一种色素,具有广泛的生物活性。目前研究表明姜黄素具有较强的逆转肿瘤多药耐药的活性。

Mar．2011，Vol．17，No．5医学综述2011年3月第17卷第5期MedicalRecapitulate，·705·

103的穹隆蛋白，属非腺苷三磷酸依赖性转运蛋白，［7］

穹隆是胞质中的一种细胞器。Scheffer等克隆出人LRP，并发现LRP的氨基酸序列与相对分子质量

3

为104×10的鼠主要穹隆蛋白87．7%相同，这预示

LRP可介导顺铂、着LRP是人的主要穹隆蛋白，卡

gp和MRP不能介导的药物从细铂、烷化剂等一些P-胞核到细胞质重新分布而产生耐药。已知上述药物

均以DNA为靶点，故LRP的高表达可能主要通过核

LRP还可使细靶点屏蔽机制引起MDR出现。此外，

胞毒性化疗药物被包裹在隔离微囊内而不能发挥作［8］［9］

用。Thiyagarajan等通过研究发现，视网膜母细胞瘤细胞Y79高表达LRPmRNA及蛋白，而无毒剂量的姜黄素可抑制其LRPmRNA转录活性，减少LRP蛋白的表达，增强Y79细胞对依托泊苷的敏感性，逆转MDR。因此，姜黄素也许能作为化疗增敏剂提高视网膜母细胞瘤细胞对化疗的敏感性。3姜黄素逆转FA/BRCA途径介导的MDR

FA/BRCA途径是范可尼贫血(Fanconianemia，FA)亚型基因(FANC-A、B、C、D1、D2、E、F、G、I、J、L、

M、N)编码蛋白与乳腺肿瘤易感基因蛋白(BRCA1和BRCA2)组成的一个复杂的功能网络，可修复损伤

［10］

的DNA。其中FANCD2在很多生物中高度保守，提示它在此途径中具有重要地位。有研究发现FANCD2的高表达对恶性肿瘤来说是独立的不良预

FANCD2表达缺失的肿瘤细胞系对化疗药物后因素，

［11］

敏感性增加，且复发能力降低。目前有很多研究发现许多化疗药可激活FA/BRCA途径的关键蛋白FANCD2及其他蛋白，增强肿瘤细胞对化疗药物造成的DNA损伤的修复能力，降低化疗药物对肿瘤细胞

Chen等［12］通过研究的细胞毒作用，即产生了MDR，

发现，多发性骨髓瘤耐药细胞株高表达FA/BRCA途

BRCA2、FANCF等，如BRCA1、同径中的多种蛋白，

时该研究还利用sRNA技术使耐药细胞株的FANCF沉默，结果显示耐药细胞株的MDR被逆转，恢复对化疗药物的敏感性，而使药物敏感的细胞株高表达FANCF后，其对化疗药物敏感性降低，因此推断FA/BRCA途径可影响骨髓瘤细胞株产生MDR，通过干扰FA/BRCA途径可逆转耐药细胞的MDR，从而为逆转剂的研制及其机制的研究提供了一个新的方

［13］

向。Xiao等就从此途径研究姜黄素联合环磷酰胺对人淋巴瘤耐药细胞株HT/CTX的增殖抑制作用，结果证实姜黄素单独或联合环磷酰胺均能够下调FA/BRCA途径中的关键蛋FANCD2的表达，抑制FA/BRCA途径，减少DNA损伤修复，刺激肿瘤细胞凋亡，逆转MDR，提示姜黄素可能通过抑制FA/BRCA途径而作为一种安全的MDR逆转剂。

4

姜黄素逆转核因子κB介导的MDR

NF-核因子κB(nuclearfactor-κB，κB)是Sen

［14］

等在1986年提取B淋巴细胞核提取物时发现的一种能与免疫球蛋白κ轻链基因增强子κB序列特异结合，并能调节其表达的核蛋白因子。目前有许多研究发现NF-κB与MDR有密切联系，如Yeh

［15］

等发现宫颈癌耐药细胞SiHa/DR中高表达NF-κB，并在抑制NF-κB活性后，其耐药性明显下降，可见NF-κB与肿瘤细胞的耐药性有关，抑制NF-κB

［16］

活性可能成为逆转MDR的新靶点。Sung等通过体内、体外实验证实，姜黄素能够通过抑制NF-κB活性，下调由NF-κB调节的增殖相关基因(cyclinD1)，

1、XIAP、survivin、Bcl-2、抗凋亡相关基因(cIAP-Bcl-xL、TRAF1)及血管生成相关基因的表达，抑制耐

药的多发性骨髓瘤细胞增殖，从而逆转MDR，这为以后进行姜黄素单独或联合其他化疗药逆转MDR，减轻化疗药物的不良反应提供了强有力的依据。5姜黄素逆转细胞凋亡介导的MDR

细胞凋亡是一种由基因控制的细胞程序性死亡过程，是机体在生长、发育和受到外来刺激时清除多余、衰老和受损伤的细胞以保持机体内环境平衡和维持正常生理活动过程的一种自我调节机制，其调

［17］

节异常可以导致多种疾病。近年来发现细胞凋亡对MDR的产生也有重要作用，故姜黄素逆转细胞凋亡介导的MDR的研究也有一些重要进展。5．1姜黄素逆转Bcl-2介导的MDR在细胞凋亡的

Bcl-2基因家族是目前研相关调控基因的研究方面，

究的最深入、最广泛的凋亡调控基因。基于功能和

Bcl-2家族蛋白成员可分为抗凋亡蛋白结构的不同，

2、Bcl-xL和Mcl-1等及促凋亡蛋白家族家族Bcl-Bax、Bak和Bok等。抗凋亡蛋白与促凋亡蛋白的比

率决定细胞对凋亡刺激素的耐受性，抗凋亡蛋白过度表达或促凋亡蛋白下调均可阻断细胞色素C从线

［18］

粒体中释放，从而阻断凋亡，诱导MDR形成。有研究者采用四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法和原位末端转移酶标记技术检测姜黄素、顺铂单独和联合作用对卵巢癌顺铂耐药细胞株COC1/DDP增殖和凋亡的影响时发现，姜黄素与顺铂联合应用可使耐药细胞生存率明显下 …… 此处隐藏：516字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……