线粒体DNA对细胞影响(3)

生成增加，有mtDNA的细胞在3~ 4 d内迅速死亡，而无mtDNA的细胞则对氧化作用相对耐受。近年来，有学者发现缺少mtDNA的细胞也能发生凋亡，但其凋亡发生机制及信号传递与存在mtDNA的细胞有明显不同。并且mtDNA损伤所致的细胞氧化磷酸化缺陷能加速细胞凋亡的发生。

2.3 与细胞分裂增生有关 线粒体广泛参与了细胞的各种功能，细胞线粒体丢失、mtDNA的损伤，可影响细胞分裂增殖，导.致细胞死亡及各种疾病。其影响因素考虑有以下几点：（１）影响细胞的能量代谢，造成细胞能量供应不足，从而影响细胞分裂增生。（２）mtDNA突变后，影响线粒体DNA复制和分裂的速度。在细胞有丝分裂时，线粒体DNA也要发生复制、分离的过程，将母细胞的mtDNA复制后分配到两个子细胞。当mtDNA发生突变后，在细胞有丝分裂时，mtDNA的复制和分离速度减慢从而影响到整个细胞的有丝分裂速度，造成细胞分裂增生减慢。(3)影响细胞骨架。细胞骨架主要由肌动蛋白丝，微管和中间丝组成，其参与了细胞增殖、维持细胞形态及细胞间的连接等活动，而中间丝的结构要靠磷酸化及去磷酸化调控。线粒体功能障碍时，要影响细胞的磷酸化及去磷酸化功能，从而影响细胞骨架的正常功能。Rusanen等观察有mtDNA 3 243→Ｇ突变的成肌细胞发现，由于细胞的氧化磷酸化障碍选择性地造成了波形蛋白网络断裂，波形蛋白的极性紊乱，长度变化，在细胞核周围形成较大的束包绕细胞核，细胞数目增长速度明显低于对照组。( 4)线粒体功能受损时，可激活钙/钙调蛋自激酶(alcium/ caLnodulin kinase)，激活cAMP反应体结合蛋自(cAMP-responsive elemeny-binding protein)，从而影响细胞增殖。(5)影响细胞端粒；mtDNA受损时，影响线粒体功能，可造成细胞端粒缩短，从而影响细胞的分裂复制。

2.4 与细胞恶变有关 目前认为肿瘤的生物学特征不仅取决于核内遗传物质，而且与核外的mtDNA也有一定的关系,mtDNA的易受损伤的结构特点决定了其极易受致癌物攻击，是致癌物作用的重要靶点，各种因素所致mtDNA损伤(包括突变、整合和不稳定性等)与细胞的癌变、肿瘤的发生之间可能存在一定的关系。有学者发现, mtDNA D－looploop环不稳定以及线粒体拷贝数的减少，与人类体细胞的癌变有关。在许多肿瘤中亦有线粒体DNA畸变的报到。并且，mtDNA损伤时，还可能增加肿瘤的侵袭性；但也有研究认为 , mtDNA的改变是细胞癌变的一个重要因素，mtDNA拷贝数的改变多出现在细胞癌变的早期，而与肿瘤的转移并无相关性。mtDNA损伤导致肿瘤的可能机制有以下儿个方而。

2.4.1 mtDNA突变和表达异常 mtDNA缺乏内含子，突变大都发生于编码区。mtDNA在各种与之结合高效的内源性损伤因子和外源性致癌物的作用下发生突变，突变的累积增加了肿瘤的发生危险性。已知活性氧簇与ATP的生成和肿瘤的启动、进展有关。正常细胞线粒体可摄取机体90%以上的氧，1%一2%用于转化为活性氧簇超氧化物和过氧化物等；mtDNA的突变可以增加活性氧簇的产生，而活性氧簇的增多又加重了突变效应，从而加剧了活性氧簇超氧化物和过氧化物的氧化损伤作用，影响线粒体基因组的生物发生并激活核基因组。肿瘤细胞mtDNA的转录水平(mRNA)常常增高，而过氧化氢等活性氧簇可以影响mtDNA的表达。

2.4.2 线粒体基因组不稳定 微卫星不稳定(MSI)是核基因组的不稳定性(NGI)中最常见且仅在肿瘤组织中发生的事件。线粒体基因组也可以出现不稳定。活性氧簇的破坏、滑链错配和不平衡交换可能是mtGI产生的主要原因。

2.4.3 mtDNA与核内DNA间的整合作用 在生物的不断进化过程中，适当的线粒体基因组成分对核基因组的插入整合作用对生物进化有意义，并且某些mtDNA插入核DNA，还可修复核DNA的损伤。但不良的插入可能是某此些遗传病、畸形