线粒体DNA对细胞影响(2)

mtDNA的损伤因素众多，包括物理因素、化学因素、药物、衰老等，在成年体细胞，最常见的是缺血缺氧引起氧自由基及一氧化氮增多，而ATP生成减少所造成的损伤。在二氯化钴模拟的缺氧模型中mtDNA是氧化损伤的最初目标。缺血缺氧情况下，DNA氧化损伤标志物8－羚基脱氧鸟嘌呤在mtDNA中含量显著增多，mtDNA迅速断裂、缺损，而核DNA则保持相对稳定。

2线粒体DNA损伤对细胞的影响

mtDNA无内含子，所以mtDNA损伤更具有功能性的结果，更容易造成细胞的损害。但相对于核DNA, mtDAN损伤具有一些特殊的遗传特征；(1)由于线粒体存在于细胞中，故mtDNA的遗传方式为母系遗传，因此，发和在生殖细胞中的突变能引起母系家族性疾病，而发生在发育过程中或体细胞组织中的突变则会引起散发的疾病和与年龄相关的氧化磷酸化活性降低。（2）一个细胞中往往有成白上千个线粒体，一个细胞内所有的mtDNA分子都是一致的，为同质性。而当mtDNA突变时，就会导致细胞内同时存在野提高班型和突变型，这两种mtDNA为异质性，此时，细胞分裂与线粒体增殖都导致一种被称作“复制分离”的过程。突变型mtDNA若得到发展，就会改变表型。(3) mtDNA突变的表型与核基因的表达不同，主要由某种组织中野生型与突变型rntDNA的相对比例及该种组织对线粒体ATP产生的依赖程度所决定。突变型mtDNA的数目需达到某种程度才足以引起某器官或组织的功能异常，这称为阈值效应。此外，突变mtDNA在不同组织中的差别表达与这些组织对线粒体供给能量的依赖程度密切相关。中枢神经系统、心脏、骨骼肌、肝脏等对能量依赖程度较高氧化磷酸化功能缺陷往往在这些器官和组织中表现也明显。(4) mtDNA 各基因排列紧密，利用率高，除mtDNA D-loop区.的一小段区域外，其他序列无内含子，且部分区域出现基因的重叠，因此mtDNA的任何突变都会累及基因组中的一个重要功能区域。基于mtDNA基因组的高度限制性以及其在能量代谢中占据的枢纽性地位，病理性的mtDNA突变更为普遍。

(5)mtDNA已确定了多于核氧化磷酸化基因约10倍以上的同义及置换突变，加之mtDNA易受损伤的结构特点导致了高频的基因突变。故氧化磷酸化功能随年龄增长而降低，其与体细胞中mtDNA突变的累积相平行。

mtDNA的损害，可以造成细胞功能的一系列变化，主要表现在以下儿个方而。

2.1 影响呼吸链复合物的活性研究表明，缺血缺氧情况下，mtDNA损伤加重，呼吸链复合物iv和舌性下降显著，可能系它们的大多数亚单位由mtDNA编码所致。mtDNA氧化损伤在人类主要是mtDNA缺失，mtDNA缺失是由4 977个碱基对缺失组成，从人类mtDNA 8 483位到13 459位，由重复序列AＣCTCCTCACCA组成。此缺失区域编码线粒体ATP酶亚单位6，细胞色素氧化酶亚单位3和还原酶尼克酸胺腺嘌呤二核甘酸脱氢酶亚单位3、4L、4、5，此功能区域碱基对缺失易导致呼吸链复合物功能受损,ATP生成减少。

2.2 与细胞凋亡有关 线粒体凋亡是细胞凋亡发生的第一步，而mtDNA作为线粒体内的重要物质，在凋亡过程，中发挥着重要作用。mtDNA的大片段缺失，可增加人类细胞对紫外线导致凋亡的易感性；在游离脂肪酸造成的b细胞凋亡，mtDNA是其敏感损伤目标；它也是石棉等因素导致细胞凋亡的首要靶目标。其主要通过氧化相关机制损害 mtDNA，从而导致细胞凋亡。研究显，细胞内氧自由基