2 药物合成工艺路线的选择

2 药物合成工艺路线的设计和选择2.1 概述

2.2 药物合成工艺路线的设计2.3 手性药物的制备技术

2.4 药物合成工艺路线的评价与选择1

2.1 概述2.1.1 工艺路线

工艺路线:一个化学合成药物往往可通过多种不 同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的 合成途径称为该药物的工艺路线。

在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线 的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工

艺路线。2

2.1.2 工艺路线设计与选择的研究对象 ⑴ 即将上市的新药在新药研究的初期阶段，对研究中新药 (investigational new drug,IND)的成本等经济问 题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。 当IND在临床试验中显示出优异性质后，便要加紧进行生

产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。 这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产 成本放在首位。3

⑵ 专利即将到期的药物药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场

上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。

⑶ 产量大、应用广泛的药物某些活性确切的老药，社会需求量大、应用面广，

如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企

业带来极大的经济效益和良好的社会效益。

2.2 药物合成工艺路线的设计2.2.1 合成路线设计的相关概念 ⑴ 基本策略药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，

从使用原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类：半合成(semi synthesis):由具有一定基本结构天然产

物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程全合成(total synthesis):以化学结构简单的化工产 品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得 复杂化合物的过程 。5

与此相应，合成路线的设计策略也分为两类 : 由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料来制定 合成路线 。

由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、试剂以 及反应为止，是合成中最为常见的策略。

这种逆合成(retrosynthesis)方法，由E.J.Corey于1964年正式提出。6

⑵ 逆合成分析方法逆合成(retrosynthesis)过程:对目标分子进行切断 (disconnection),寻找合成子(synthon)及其合成等 价物(synthetic equivalent)的过程。 切断(disconnection):目标化合物结构剖析的一种处 理方法，想象在目标分子中

有价键被打断，形成碎片，进

而推出合成所需要的原料。切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式或电正

性、电负性形式，后者更为常用。切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才切”合是目 的，切是手段，与200余种常用的有机反应相对应。7

合成子(synthon):已切断的分子的各个组成单元， 包括电正性、电负性和自由基形式。 合成等价物(synthetic equivalent):具有合成子功 能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。

以抗真菌药物克霉唑为例：

克霉唑(clotrimazole,2-5)的结构中,C-N键是一个易拆 键部位，即可由卤代烷与咪唑经烷基化反应形成(2-5)。 通过确定易拆键部位而找到两个关键中间体—邻氯苯基 二苯基氯甲烷(2-6)和咪唑(2-7)。 8

⑶ 逆合成方法的基本过程 化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征， 化合物结构的初步剖析：分清主要部分(基本骨架)和次要部分(官能团),在通盘考虑各官能团的引入或转

确定采用全合成或半合成策略。

化的可能性之后，确定目标分子的基本骨架，这是合成路线设计的重要基础。

目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个 大的合成子，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设 计关键步骤。9

合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断，寻找合成子与合成等价物。 重复上述过程，直至得到可购得的原料。

克霉唑的合成工艺路线设计:Ph Ph N Cl (2-5) (2-6) N Cl

邻氯苯基二苯基氯甲烷 Ph PhCl + HN

N

骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个大的合成子 10

邻氯苯基二苯基氯甲烷的合成方法:

①邻氯苯甲酸乙酯与溴苯进行Grignard反应，先合成叔醇，

氯化得到的关键中间体邻氯苯基二苯基氯甲烷(2-6)。

溴苯 邻氯苯甲酸乙酯

氯化亚砜

邻氯苯基二苯基氯甲烷

此法合成的邻氯苯基二苯基氯甲烷(2-6)质量较好，但

1)应用Grignard试剂，要求严格无水条件;2)溶剂乙醚易燃、易爆，反应设备上须有相应的安全措 施，而使生产受到限制。 11

②以邻氯苯基三氯甲烷(2-7)为关键中间体的合成路线

邻氯甲苯

邻氯苯基三氯甲烷

邻氯苯基二苯基氯甲烷

此法优点:合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高 曾为工业生产采用。缺点:1)由邻氯甲苯经氯化反应制备 (2-7)的过程中，一步反应要引入3个氯原子，T较高，且

反应时间长;2)有未反应的氯气逸出 …… 此处隐藏：927字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……