ICH 部分 中文版

有关残留溶剂的背景附加说明见附录 2。 3.通则 3.1 根据危害程度对残留溶剂分类 “可耐受的日摄人量”(TDI)是国际化学品安全纲要(IPCS)用于描述毒性化合物接触限度的术语。“可接受的日摄人量” (ADI)是 WHO 及一些国家和国际卫生组织所用的术语。新术语“允许的日接触量”(PDE)是本指导原则中用于定义药物中可 接受的有机溶剂摄人量，以避免与同一物质的 ADI 混淆。 本原则中残留溶剂的评价以通用名和结构列于附录 1,根据它们对人体可能造成的危害分为以下三类； (1)第一类溶剂：应避兔的溶剂 为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物。 (2)第二类溶剂。应限制的溶剂 非遗传毒性动物致癌或可能导致其他不可逆毒性测神经毒性或致畸性)的试剂。 可能具其他严重的但可逆毒性的溶剂。 (3)第三类溶剂：低毒性溶剂 对人体低毒的溶剂，无须制定接触限度；第三类溶剂的 PDE 为每天 50mg 或 50mg 以上。 3.2 建立接触限度的方法 用于建立残留溶剂的 PDE 方法见附录 3。用于建立限度的毒理数据的总结见 Pharmeuropa,Vol . 9,No . l,Suplement,April 1997. 3.3 第二类溶剂限

度的选择方法 制定第二类溶剂的限度时有两种选择。 方法 1: 使用表 2 中以 ppm 为单位的浓度限度，假定日给 药量为 10g,以方程(1)计算。 方程(1) C(ppm)=

PDE:mg/天

1000 X PilE 剂量：g/天 剂量

这些限度对所有原料药、赋形剂和制剂均适用。因此，这一方法可用于日剂量未知或未定的情况、只要在处方中所有的赋形剂和原 料药都符合方法 1 给定的限度，就可以以任何比例用于制剂。只要日剂量不超过 10g,就无须进一步计算。服用剂量超过 10g/ 天，应考虑用方法 2。 方法 2:制剂中的每一种成分不必符合方法 1 的限度。药物中允许的残留溶剂限度水平，可根据表 2 中 PDE mg/天及已知最大日 剂量，用方程(1)来计算。只要证明已降低至实际最低水平，便可以认为这种限度是可接受的、该限度能说明分析方法的精度、 生产能力和生产工艺的合理变异，并能反映当前生产的标准水平。 应用方法 2 时可将药物制剂的每种成分中残留溶剂叠加起来，每天的总溶剂量应低于 PDE 给定的值。 下面举例说明如何用方法 l 和 2 来考虑制剂中的乙睛限度。乙睛的允许日接触量是 4.1 mg/天，因此由方法 1 算出限度是 410PPm;如现在日最大给药量是 5.0g,制剂中含两种赋形剂，制剂中的成分和计算得到的最大残留乙睛量见下 表： 成分 处方量 乙睛量 日(摄人)量 原料药 0.3g 800ppm 0.24mg 辅料一 0.9g 400ppm 0.36mg 辅料二 3.8g 800PPm 3.04mg 药物制剂 5.09 728ppm 3.64mg 辅料 1 符合方法 1 限度，但原料、辅料 2 和药物制剂不符合方法 1 限度，而制剂符合方法 2 规定的 4.1mg/天，故符合本指导原则 的建议值。 乙睛作为残留溶剂的另一例子，曰最大给药量 5 刀 g,制剂中含两种赋形剂，各组分及计算得到的最大残留的乙睛最见 下表： 成分 处方量 乙睛量 日(摄人)量 原料药 0.3g 800ppm 0.24mg 辅料 1 0.9g 2000ppm 1.80mg

ICH 部分 中文版

辅料 药物制剂

3.8g 5.0g

800ppm 1016ppm

3.04mg 5.08mg

此例制剂中乙睛限度总量既不符合方法 1 也不符合方法 2。生产厂可先测定制剂，以确定在处方工艺中能否降低已睛水平，如果不 能将乙腈水平降至允许范围，生产厂应采取措施降低制剂中的乙腈量；若所有措施均不能降低残留溶剂的水平，厂方应提供其尝试 降低残留溶剂以符合指导原则所做工作的总结报告，并以利弊分析报告证明允许该制剂存在的较高水平的残留溶剂。 3.4 分析方法 残留溶剂通常用色谱技术，如用 GC 法测定，如可能，对药典上规定要检测的残留溶剂，应采用统一了的测定方法。生产厂也可选 用更合适的、经论证的方法来测定。若仅存在第三类溶剂；可用非专属性的方法如干燥失重来检查。 残留溶剂的

方法论证应遵循 ICH 指导原则：“分析方法论证：定义和术语”及“分析方法论证：方法学”。 3.5 残留溶剂的报告水平 制剂生产商需要了解有关赋形剂或原料药中残留溶剂量的信息，以符合本指导原则的标准。以下阐述了赋形剂或原料药供应商应提 供给制剂牛产商的信息的~些例子。供应商应选择以下一项： ·仅可能存在第三类溶剂，干燥失重小于 0.5%。 ·仅可能存在第 M 类溶剂，X、Y…… 全部应低于方法 1 的限度。(这里供应商应将第二类溶剂用 X、Y……来表示) ·仅可能存在第二类溶剂 X、Y……和第三类溶剂，残留的第三类溶剂低于方法 1 的限度，残留的第三类溶剂低于 0.5%。 如果可能存在第一类溶剂，应进行鉴定并定量。 “可能存在”系指用于工艺最后一步的溶剂和用于较前几步工艺的溶剂经论证不能全部除尽。如果第二类溶剂高于方法 1 的限度或 第三类溶剂高于 0.5%,应鉴定并定量。 4. 残留溶剂的限度 4.1 应避免的溶剂 因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，第一类溶剂在原料药、赋形剂及制剂生产中不应该使用。但是，为了生产一种有 特殊疗效的药品而不得不使用时，除非经过其他论证，否则应按表 1 控制，1,1,1-三氯乙烷因会造成环境公害列人表 1,其限 度 1500ppm 是基于安全性数据而定的。 表 1 药物制剂中含第一类溶剂的限度(应避免使用) 溶剂 浓度限度(ppm) 备注 苯 2 致癌物 四氯化碳 4 毒性及环境公害 1,2-二氯乙烷 5 毒性 1,1-二氯乙烷 8 毒性 1,1,1-三氯乙烷 1500 环境公害 4.2 应限制的溶剂 列于表 2 的溶剂，由于其具毒性，在制剂中应予限制，规定 PDE 约 0.1mg/天，浓度约 10ppm。所列值不能反映测定所必需 的分析精度，精度应为方法论证的一部分。 表 2 药品中第二类溶剂 溶剂 PDE(mg/天) 浓度限度(ppm) 乙晴 4.1 410 氯苯 3.6 360 氯仿 0.6 60 环氧乙烷 38.8 3880 1,2-二氯乙烯 18.7 1870 二氯甲烷 6.0 600 1,2-二甲亚砜 1.0 100 N,N-二甲乙酰胺 10.9 1090 N,N-二甲基甲酰胺 8.8 880 1,4-二恶烷 3.8 380 2-乙氧基乙醇 1.6 160 乙二醇 6.2 620

ICH 部分 中文版

甲酰胺 2.2 220 正己烷 2.9 290 甲醇 30.0 3000 2-甲氧基乙醇 0.5 50 甲基丁酮 0.5 50 甲基环己烷 11.8 1180 N-甲基吡咯烷酮 48.4 4840 硝基甲烷 0.5 50 吡啶 2.0 200 二氧噻吩烷 1.6 160 四氢萘 1.0 100 甲苯 8.9 890 1,1,2-三氯乙烯 0.8 80 二甲苯* 21.7 2170 *通常为 60% m-二甲苯，14% p-二甲苯，9% o-二甲苯和 17%乙基苯。 4.3 低毒溶剂 第三类溶剂(见表3)可能低毒，对人体危害很小。第三类溶剂包括人们认为在药物中以一般量存在时对人体无害的溶剂，但 该类溶剂中许多尚未进行长期毒性或致癌研究。急性毒性或短

期毒性试验表明这类溶剂几乎无毒、无遗传毒性。每日 50mg 或更少 量无须论证即可接受(用方法1计算。即 5000ppm 或 0.5%)。如果能够反映生产能力和GMP的实际情况，更大的量也可接受。 表3 在 GMP或其他质量要求中应限制的第三类溶剂 醋酸 乙醇 甲乙酮 丙酮 醋酸乙酯 甲基异丁酮 苯甲醚 乙醚 2-甲基-1-丙醇 1-丁醇 甲酸乙酯 戊烷 2-丁醇 甲酸 正丙醇 醋酸丁酯 正庚烷 正戊醇 叔丁基甲基醚 醋酸异丙酯 醋酸异丁酯 醋酸甲酯 2-丙醇 异丙基苯 3-甲基-1-丁醇 醋酸丙酯 二甲亚砜 四氢呋喃 4.4 没有足够毒性资料的溶剂 以下溶剂(表4)在赋形剂、原料药和制剂生产中也许会被生产商采用，但尚无足够的毒理学数据，故无PDE值，生产厂在 使用时应提供这些溶剂在制剂中残留水平的合理性论证报告。 表4 无足够毒理学数据的溶剂 1,1-二乙氧基丙烷 1,1-二甲基甲烷 2,2-二甲丙烷 异辛烷 异丙醚 甲基异丙酮 甲基四氢呋喃 石油醚 三氯乙酸 三氟乙酸

术

语 遗传毒性致癌 指通过影响基因或染色体而致癌。 LOEL:lowest-observed effect level 的缩写。 能观察到反应的最低量(lowest-obserued effect leuel)是在研究人体或动物接触某种物质时产生任何反应的频率或严重性在生 物学上显著增加的最低剂量。 修正因子 是由毒理学家评定的、由生物测定的结果转换成与人体安全性相关的系数。 神经毒性 某种物质引起神经系统不良反应的能力。

ICH 部分 中文版

NOEL:no-observed effect level 的缩写。 不能观察到反应的量(no-obserued effect leuel)某种物质被人体或动物接触后，任何反应频率或严重性在生物学上无 明显增加的最高剂量。 PDE 是 permitted daily exposure 的缩写，指每日摄入药物中残留溶剂的可接受最大摄入量。 可逆毒性 指接触某种物质时产生毒性反应，不接触时反应即消失。 深疑为人体致癌物 某种物质没有致癌作用的流行病学表征，但基因毒性数据阳性，对啮齿动物具致癌作用表征。 致畸作用 怀孕期间服用某一物质而产生的胎儿发育畸形。

附录 1 溶剂 醋酸 丙酮 乙晴

指导原则中所列的溶剂 英文 Acetic acid Acetone Acetonitrile Anisole Benzene 1-Butanol 2-Butanol Butyl acetate tert-Butylmethyl ether Carbon tetrachloride Chlorobenzene Chloroform Cunene Cyclohexane 1,2-Dichloroethane 1,1-Dichloroethene 1,2-Dichloroethene Dichioromethane 1,2-Dimethoxyethane N,N-Dimethylacetamide N,N-Dimethylformamide Dimethyl sulfoxide 1,4-Dioxane Ethanol 2-Ethoxyethanol Ethylacetate Ethyleneglycol Ethyl ether Ethyl tormate Formamide Formic acid Heptane Hexane Isobutyl acetate

结构式 CH3COOH CH3COCH3 CH3CNOCH3

类别

3 3 2 3

甲氧基苯 苯 正丁醇 2-丁醇 醋酸丁酯 叔丁基甲醚 四氯化碳 氯苯 氯仿 异丙基苯

环己烷 1,2-二氯乙烷 1,1-二氯乙烯 1,2-二氯乙烯 二氯甲烷 1,2-二甲氧基乙醚 N,N-二甲基乙酰胺 N,N-二甲基甲酰胺 二甲亚砜 1,4 二恶烷 乙醇 2-乙氧基乙醇 乙酸乙酯 乙二醇 乙醚 甲酸乙酯 甲酰胺 甲酸 正庚烷 正己烷 异丁基乙酸酯

CH3(CH2)3OH CH3CH2CH(OH)CH3 CH3COO(CH2)3CH3 (CH3)3COCH3 CCl4Cl

1 3 3 3 3 1 2 2 3

CHCl3CH(CH3)2

CH2ClCH2Cl H2C=CCl2 ClHC=CHCl CH2Cl2 H3COCH2CH2OCH3 CH3CON(CH3)2 HCON(CH3)2 (CH3)2SOO O

CH3CH2OH CH3CH2OCH2CH2OH CH3COOCH2CH3 HOCH2CH2OH CH3CH2OCH2CH3 HCOOCH2CH3 HCONH2 HCOOH CH3(CH2)5CH3 CH3(CH2)4CH3 CH3COOCH2CH(CH3)2

2 1 1 2 2 2 2 2 3 2 3 2 3 2 3 3 3 2 3 2 3 3

ICH 部分 中文版

异丙基乙酸酯 溶剂 甲醇 2-甲氧基乙醇 乙酸酯 3-甲基丁醇 2-己酮 甲基环己酮 2-丁酮 甲基异丁基酮 异丁基乙醇

Isopropyl acetate 英文 Methanol 2-Methoxyethanol Methyl acetate 3-Methy-1-butanol Methylbuty ketone Methylcyclohexane Methylethyl ketone Methylisobutyl ketone 2-Methy-1-propanol

CH3COOCH(CH3)2 结构式 类别 CH3OH CH3OCH2CH2OH CH3COOCH3 (CH3)2CHCH2CH2OH CH3(CH2)3COCH3CH3

2 2 3 3 2 2 2 3 3 2 2 3 3 3 3 3 2

CH3CH2COCH3 CH3COCH2CH(CH3)2 (CH3)2CHCH2OHO N CH 3

N-甲基吡咯烷酮 N-Methylpyrrolidone 硝基甲烷 Nitromethane 戊烷 Pentane 戊醇 1-Pentanol 丙醇 1-Propanol 丙醇 2-Propanol 乙酸丙酯 Propyl acetate 吡啶 二氧噻吩烷 四氢呋喃 四氢萘 甲苯 三氯乙烷 三氯乙烯 二甲苯* Pyridine Sulfolane Tetrahydrofuran Tetralin Toluene 1,1,1-Trichloroethane 1,1,2-Trichloroethene Xylene*

CH3NO2 CH3(CH2)3CH3 CH3(CH2)3CH2OH CH3CH2CH2OH (CH3)2CHOH CH3COOCH2CH2CH3N

O

S

O

O

2 3CH 3

2 2 1 2 2

CH3CCl3 HClC=CCl2CH3 CH3

*一般为 60% m-二甲苯，14% p-二甲苯，9% o-二甲苯和 17%乙基苯。

附录2 其他背景 A2.1 有机挥发性溶剂的环境管理几种药物生产中常用的残留溶剂作为有毒化合物列于环境健康标准(EHC)和危险信息系统大全 (IRCS)。一些组织如国际化学品安全性纲要(IPCS)、美国环境保护机构(EPA)和 FDA的目标包括测定可接受的接触水平。 目的是防止长期接触化学品后可能对人体健康和对整个环境造成危害。评估最大接触安全限度通常应进行长期试验，当无长期试验 数据时，可对短期研究结果进行修正，如对短期研究数据用较大的安全因子校正后使用，其中主要描述的项目与人群长期或一生接 触的周围环境有关，如：周围空气、食品、饮用水或其他介质。 A2.2 药物中的残留溶剂 本指导原则中的接触限度是参考EHC和IRIS中的毒性数据和方法学而建立的。然而，在建立接触限度时，应考虑用于合成和 制剂处方中溶剂残留的一些特定的假设。即：

ICH 部分 中文版

(1)病人(不是一般人群)使用药物是为了治疗疾病或预防疾病，免受感染。 (2)对大多数药物来说不必假设病人终身服药的接触量，但作为一种工

作假设可能有助于减少对人体健康产生危害。 (3)残留溶剂是药物中不可避免的成分，常常是制剂中的一部分。 (4)除特殊情况外，残留溶剂不能超过推荐水平。 (5)用于确定残留溶剂可接受水平的毒理学研究数据，应 该在一些草案中(如 DECD、EPA 和 FDA Red BooK)已有收载。

附录3 建立接触限度的方法 Gaylor-Kodell 危害评估方法(Gaylor,D,W.AndKodell,R.l.:Linear Interpolation algoeithm for low dose assessment of toxic substance. J Environ. Pathology, 4, 305)适用于第一类致癌溶剂，只有掌握了可信赖的致癌数据，才可以用数学模型外推来建立接触限度。第一 类溶剂接触限度应根据不产生反应的量(NOEL)、并使用较大的安全系数(如 10000~10000)来确定。这些溶剂的检测和定 量应该用现代化分析技术。 本指导原则中第二类溶剂的可接受接触限度是根据药物中接触限度的规定方法(药典论坛 NOV-Dec1989)和 IPCS 采用的评估 化学品对人体危害的方法(环境健康标准170,WHO,1994),计算PDE值而得。这些方法与USEPA (IRI S) 和USFDA(RedBook)及其他一些方法相似。在此简述本法有助于更好地了解PDE值的由来，在使用本文件第 4节表中的PDE值时不必再进行计算。

PDE由对大多数相关动物研究得到的不产生反应量(NOEL),或刚能观察到的反应量(LOEL),按下式推导而 得： PDE=

NOEL X 体重调整

(1)

PDE首先由NOEL计算，如果无NOEL值，可用LOEL。此处所用的用于人体的修正系数与EHC所用的“未定系数”和 “药典论坛”所用的“校正系数’及“安全系数”相似，无论何种给药途径均假定为100%的全身接触来计算。 F1×F2×F3×F4×F5 以下是修正系数： F1 为考虑种类之间差异的系数。 F1=5 从大鼠剂量推断人用剂量的系数。 F1=12 从小鼠剂量推断人用剂量的系数。 F1=2 从狗剂量推断人用剂量的系数。 F1=2.5 从兔剂量推断人用剂量的系数。 F1=3 从猴子剂量推断人用剂量的系数。 F1=10 从其他动物剂量推断人用剂量的系数。 F1 考虑相对体表面积：有关动物种类与人的体重比。 体表面积计算式：S=kM (2) 0.67 其中M=体重，常数k为10,方程中所用的体重见表 A3.1. F2=10 ,说明个体间的变异。 对有机溶剂F2 系数一般为10,本指导原则一律用10。 F3为短期接触急性毒性研究的可变系数。 F3=1 研究时间至少为动物寿命一半(鼠、兔1年，猫、狗、猴7年)。 F3=1 器官形成的整个过程的生殖研究。 F3=2 对啮肯动物6个月研究或非啮齿动物3-5年的研

究。 F3=5 对啮肯动物3个月研究或非啮齿动物2年的研究。 F3=10 更短时间的研究。 在所有情况下，对研究时间介于上述时间点之间的研究，应用较大的系数，如对啮齿类动物9个月毒性研究；其系数用2。 F4为用于产生严重毒性情况的系数，如：非遗传致癌毒性、神经毒性或致畸性，研究生殖毒性时，用以下系数： F4=l 与母体毒性有关的胎儿毒性。

ICH 部分 中文版

规范：新原料药和新药制剂的测试方法

和认可标准：化学物质

ICH 部分 中文版

1．介绍

1．1 指导原则的目的

本指导原则旨在尽可能建立起一套全球性的新原料药和新制剂的规范， 它提供了化学合 成的新原料药及其制剂认可的标准的制定、论证和试验方法的选择，这些新药尚未在美国、 欧盟、日本注册。 1．2 背景

规范由一系列的试验、有关分析方法和认可标准组成，这些标准以限度值、范围或其他 描述来表示。它建立了一套新原料药和制剂都必须遵循的、与其用途相适应的标准。“符合 规范”是指原料药和制剂按照给定的方法试验，符合认可标准。规范是重要的质量标准，它 由生产商提出和验证，管理机构批准，并作为批准产品的依据。

规范是确保原料药与制剂质量和一致性的总方案的一部分。 方案的其他部分包括制订规

范所依据的开发期间的产品全部性质、 遵循 GMP， 如合适的设施、 已论证的生产工艺、 已证的试验方法、原材料的检验、生产过程中的检验、稳定性试验等。

规范用于确定原料药和制剂的质量而不是确定全部性质，应着重考虑能确保药物安全、 有效的性质。

1．3 指导原则的范围

新原料药和制剂的质量是由设计、开发、生产过程的控制、GMP 控制和生产工艺的论 证，以及贯穿于开发和生产始终的规范的应用所决定的。本指导原则阐述规范，即用于确保 新原料药及制剂在投放市场和货架寿命期间质量的检验项目、方法及认可标准。规范是质量 保证的重要内容，但不是唯一的内容，上述各项对确保生产高质量的原料药及制剂是必不可 少的。

本指导原则只涉及批准上市的新药及制剂(包括复方制剂)，不涵盖临床研究阶段的药 物。本指导原则可适用于合成与半合成抗生素和低分子合成肽；然而它尚不适合应用于高分 子肽、多肽、生物／生物技术制品。 ICH 指导规范：“生物／生物技术制品的试验方法和 认可标准”阐述了对生物／生物技术制品的规范、试验项目和方法。 ICH不包括放射药物、 发酵制品、寡聚核苷酸、草药和来源于动植物的粗制品。

指导原则提供了新原料药和制剂认可标准，即常规的认可标准，也提供了对某些原料药 和(或)剂型的专门标准，但它不包罗万象。新的分析技术在不断发展，现有技术在不断改进， 这些新技术经论证后应予采用。

指导原则中所述的剂型包括固体口服制剂、 液体口服制剂和非肠道用制剂(大、 小容积)，末包括所有剂型，但这并不限制指导原则对那些剂型的适用性。所提及的剂型可作为典范， 可代表未讨论到的剂型的应用情况。对于其他剂型如吸入剂(粉末状、溶液等)、局部用药制 剂(霜剂、膏剂、凝胶剂)和透皮吸收剂也鼓励应用本指导原则中的概念。 2．一般概念

下列概念在起草和制订协调性规范中非常重要，虽然不要求全部采用，但在特定的情况 下应考虑每一概念。本指导原则对每一个概念进行了简洁的定义，并指出其应用环境。通常 建议申报者在实施这些概念前应经论证并经有关当局批准。 2．1 定期试验

定期试验是指投放市场前对预选批数或(和)在预定时间间隔期内进行的特定试验，而不

是逐批检验，前提是认为未测定的批次仍必须符合这一产品的所有认可标准。这表示试验数 少于整个试验计划，因而在执行前需经论证并报有关当局批准。这一概念可应用于固体口服 制剂残留溶剂和微生物试验等。申报时可能只有有限的数据(见 2．5)。因此，本概念通常批 准后才能实施。定期试验结果如不符合认可标准，应通报有关管理机构，如果这些试验结果 证明需恢复常规试验，则需逐批进行出厂试验。 2．2 出厂与货架寿命认可标准的比较

出厂和货架寿命规范的认可标准是不同的，这一概念仅用于药物制剂；制剂出厂标准比

货架寿命标准更严格，如含量和杂质(降解产物)。在日本和美国，这一概念只用于内控标准， 而不是法定标准。因此在这些地区规定的认可标准从出厂到货架寿命均相同。但申报者出厂

论