ICH 部分 中文版(5)

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有关残留溶剂的背景附加说明见附录 2。 3.通则 3.1 根据危害程度对残留溶剂分类 “可耐受的日摄人量”(TDI)是国际化学品安全纲要(IPCS)用于描述毒性化合物接触限度的术语。“可接受的日摄人量” (ADI)是 WHO 及一些国家和国际卫生组织所用的术语。新术语“允许的日接触量”(PDE)是本指导原则中用于定义药物中可 接受的有机溶剂摄人量，以避免与同一物质的 ADI 混淆。 本原则中残留溶剂的评价以通用名和结构列于附录 1,根据它们对人体可能造成的危害分为以下三类； (1)第一类溶剂：应避兔的溶剂 为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物。 (2)第二类溶剂。应限制的溶剂 非遗传毒性动物致癌或可能导致其他不可逆毒性测神经毒性或致畸性)的试剂。 可能具其他严重的但可逆毒性的溶剂。 (3)第三类溶剂：低毒性溶剂 对人体低毒的溶剂，无须制定接触限度；第三类溶剂的 PDE 为每天 50mg 或 50mg 以上。 3.2 建立接触限度的方法 用于建立残留溶剂的 PDE 方法见附录 3。用于建立限度的毒理数据的总结见 Pharmeuropa,Vol . 9,No . l,Suplement,April 1997. 3.3 第二类溶剂限

度的选择方法 制定第二类溶剂的限度时有两种选择。 方法 1: 使用表 2 中以 ppm 为单位的浓度限度，假定日给 药量为 10g,以方程(1)计算。 方程(1) C(ppm)=

PDE:mg/天

1000 X PilE 剂量：g/天 剂量

这些限度对所有原料药、赋形剂和制剂均适用。因此，这一方法可用于日剂量未知或未定的情况、只要在处方中所有的赋形剂和原 料药都符合方法 1 给定的限度，就可以以任何比例用于制剂。只要日剂量不超过 10g,就无须进一步计算。服用剂量超过 10g/ 天，应考虑用方法 2。 方法 2:制剂中的每一种成分不必符合方法 1 的限度。药物中允许的残留溶剂限度水平，可根据表 2 中 PDE mg/天及已知最大日 剂量，用方程(1)来计算。只要证明已降低至实际最低水平，便可以认为这种限度是可接受的、该限度能说明分析方法的精度、 生产能力和生产工艺的合理变异，并能反映当前生产的标准水平。 应用方法 2 时可将药物制剂的每种成分中残留溶剂叠加起来，每天的总溶剂量应低于 PDE 给定的值。 下面举例说明如何用方法 l 和 2 来考虑制剂中的乙睛限度。乙睛的允许日接触量是 4.1 mg/天，因此由方法 1 算出限度是 410PPm;如现在日最大给药量是 5.0g,制剂中含两种赋形剂，制剂中的成分和计算得到的最大残留乙睛量见下 表： 成分 处方量 乙睛量 日(摄人)量 原料药 0.3g 800ppm 0.24mg 辅料一 0.9g 400ppm 0.36mg 辅料二 3.8g 800PPm 3.04mg 药物制剂 5.09 728ppm 3.64mg 辅料 1 符合方法 1 限度，但原料、辅料 2 和药物制剂不符合方法 1 限度，而制剂符合方法 2 规定的 4.1mg/天，故符合本指导原则 的建议值。 乙睛作为残留溶剂的另一例子，曰最大给药量 5 刀 g,制剂中含两种赋形剂，各组分及计算得到的最大残留的乙睛最见 下表： 成分 处方量 乙睛量 日(摄人)量 原料药 0.3g 800ppm 0.24mg 辅料 1 0.9g 2000ppm 1.80mg

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辅料 药物制剂

3.8g 5.0g

800ppm 1016ppm

3.04mg 5.08mg

此例制剂中乙睛限度总量既不符合方法 1 也不符合方法 2。生产厂可先测定制剂，以确定在处方工艺中能否降低已睛水平，如果不 能将乙腈水平降至允许范围，生产厂应采取措施降低制剂中的乙腈量；若所有措施均不能降低残留溶剂的水平，厂方应提供其尝试 降低残留溶剂以符合指导原则所做工作的总结报告，并以利弊分析报告证明允许该制剂存在的较高水平的残留溶剂。 3.4 分析方法 残留溶剂通常用色谱技术，如用 GC 法测定，如可能，对药典上规定要检测的残留溶剂，应采用统一了的测定方法。生产厂也可选 用更合适的、经论证的方法来测定。若仅存在第三类溶剂；可用非专属性的方法如干燥失重来检查。 残留溶剂的

方法论证应遵循 ICH 指导原则：“分析方法论证：定义和术语”及“分析方法论证：方法学”。 3.5 残留溶剂的报告水平 制剂生产商需要了解有关赋形剂或原料药中残留溶剂量的信息，以符合本指导原则的标准。以下阐述了赋形剂或原料药供应商应提 供给制剂牛产商的信息的~些例子。供应商应选择以下一项： ·仅可能存在第三类溶剂，干燥失重小于 0.5%。 ·仅可能存在第 M 类溶剂，X、Y…… 全部应低于方法 1 的限度。(这里供应商应将第二类溶剂用 X、Y……来表示) ·仅可能存在第二类溶剂 X、Y……和第三类溶剂，残留的第三类溶剂低于方法 1 的限度，残留的第三类溶剂低于 0.5%。 如果可能存在第一类溶剂，应进行鉴定并定量。 “可能存在”系指用于工艺最后一步的溶剂和用于较前几步工艺的溶剂经论证不能全部除尽。如果第二类溶剂高于方法 1 的限度或 第三类溶剂高于 0.5%,应鉴定并定量。 4. 残留溶剂的限度 4.1 应避免的溶剂 因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，第一类溶剂在原料药、赋形剂及制剂生产中不应该使用。但是，为了生产一种有 特殊疗效的药品而不得不使用时，除非经过其他论证，否则应按表 1 控制，1,1,1-三氯乙烷因会造成环境公害列人表 1,其限 度 1500ppm 是基于安全性数据而定的。 表 1 药物制剂中含第一类溶剂的限度(应避免使用) 溶剂 浓度限度(ppm) 备注 苯 2 致癌物 四氯化碳 4 毒性及环境公 …… 此处隐藏：7404字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……