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以上研究结果作为一个整体需提交审批机关。 2.1.3. 批选择 正式的稳定性研究数据应由至少三批原料药得出，这些批次应达到中放最低量；所采用的合成路线应与大生产一致

,制备工艺和操 作流程模拟最终生产过程。用于正式稳定性研究的原料药批次应具有代表性，产品质量可以代表最终产品。 其他有用数据也可以提供。 2.1.4. 容器系统 用于稳定性研究的原料药应包装于与药物储存及运输相同或相似包装内。 2.1.5. 规格 规格作为检验、分析方法参考、预期验收标准的一系列要求，在 ICH Q6A 中有详细描述，关于药物降解产物规格的讨论在 Q3A 中。 稳定性研究应该包括对有可能造成改变药物包装的因素，以及可能影响药物质量、安全性或药效的因素的考察；检验内容应该涵盖 物理、化学、生物及微生物方面；所采用的分析方法应该经过稳定性指示验证的。试验是否需要重复以及重复次数应该取决于验证 性研究结果。 2.1.6. 检验频率 长期稳定性研究中检验频率以能够建立原料药稳定性特征为宜，对于预设复验期至少 12 个月的原料药，长期稳定性研究检验频率 为：第 1 年每 3 个月一次，第二年每 6 个月一次，以后每年一次。 加速试验，以 6 个月为例，应该至少包括开始和结束时间在内的三个时间点(如 0,3,6 月)。根据研发经验，对于加速试验中 可能会存在的特殊情况有要提出针对显著变化的标准，这是应增加检验项目，如在开始时间点增加样品数或在研究设计中增加第四 个检测时间点。 加速实验条件下出现显著变化，则应进行中间条件下的检验，建议检验周期为 12 个月，取样时间点包括起始和结束在内的四个时 间点(如 1,6,9,12 月)。 2.1.7 样品储存条件 通常，药物需要在储存条件下评价，测试其热稳定性，如需要，还应做湿稳定性。储存条件及考察时间的选择应考虑到储存、运输 及应用。 长期稳定性试验应届时提交至少包括三批最初样品 12 个月的数据，试验应继续进行以达到设定的复验期，如果需要，申报期间的 实验数据也应该提交审批机构。如果可以，中间条件下的加速实验数据可以用于评价储存条件偏差对药物的影响(如运输过程中可 能发生的情况) 长期、加速或中间储存条件下药物实验安排具体如以下部分，如果下面个部分中没有准确包括适合该药物的情况，可以采用通常条 件。经评价，试验条件可更改。 2.1.7.1 通常条件： 研究内容 长期实验﹡ 储存条件 25℃±2℃/60%RH±5%RH 或 30℃±2℃/65%RH±5%RH 30℃±2℃/65%RH±5%RH 40℃±2℃/75%RH±5%RH 申报所需最短时间 12 月

中间条件﹡﹡ 加速试验

6月 6月

﹡取决于申报人所选择的长期稳定性试验是在 25℃±2℃/60%RH±5%RH 还是 30℃±2℃/65%RH±5%RH 条件下进行的。 ﹡﹡如果长期稳定性试验是在 30℃±2℃/65%RH±5%RH 条件下进行的，则无需中间条件试验。 如

果长期稳定性试验是在 25 度，相对湿度 65%下进行，加速试验 6 个月内发生“显著变化”,则中间条件实验样品需增加针对“显 著变化”的检测项目。若无修正，中间条件实验样品的检测应包括所有项目，初步申报应包括中间条件下实验样品 12 个月数据中 的至少 6 个月数据。

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针对原料药的“显著变化”指的是可以造成样品专属性不符的变化。 2.1.7.2 需冷藏储存的药物 研究内容 长期实验 加速试验 储存条件 5℃±3℃ 25℃±2℃/60%RH±5%RH 申报所需最短时间 12 个月 6 个月

若非下文明确指出，冷藏储存样品实验数据应照本指导原则评价部分进行评估。 如果加速试验 3-6 个月期间发生显著变化，预设的再检测应基于长期实验实际时间所得数据。 如果加速试验 3 个月以内发生显著性变化，应讨论短时储存条件偏差(如运输或处理)对药物的影响。如果条件允许，可以采用 单批药物进行 3 个月之内的试验，试验期间增加检测频率，以使佐证讨论内容。如果加速试验 3 个月以内发生显著性变化，则认 为不必继续完成 6 个月的试验。 2.1.7.3 需冷冻保存的药物 研究内容 长期实验 储存条件 -20℃±5℃ 申报所需最短时间 12 个月

需冷冻保存的药物，再检测周期应基于长期储存条件下具体时间数据，需冷冻储存的药物若无加速实验数据，则应取一批样品在升 高温度(如 5℃±3℃或 25℃±2℃)条件下适当时间间隔内进行试验，以测试短时储存条件偏差(如运输或处理)对药物的影响. 2.1.7.4 需 20℃以下储存的药物 需 20℃以下储存的药物应视情况而定。 2.1.8. 稳定性承诺 如果最初批次长期稳定性研究可得数据未能涵盖批准时预设的复验期，为严格建立复验期，应在批准后做出继续进行稳定性研究的 承诺。 提交的申请中长期稳定性试验数据如果可以涵盖预设的复验期，则不必作批准后承诺，否则应该作出下列承诺之一： 1. 提交的申请中包括至少三批样品进行的稳定性研究数据，则应作出预设复验期继续进行研究的承诺。 2. 如果提交的申请中稳定性研究少于三批样品，应承诺预设复验期继续进行研究，并在预设复验期长期稳定性研究中增加检验批 次至至少三批。 3. 如果提交的申请中不包括产品批的稳定性数据，则应承诺增加最初三个产品批用于预设复验期的长期稳定性研究。 若无其他科研性修正，用于稳定性承诺的长期稳定性研究计划应与最初几批保持一致。 2.1.9. 样品评价 稳定性研究的目的在于，通过进行至少 3 个批次的原料药检测，评估药物稳定性情况(包括物理、化学、生物学、微生物学方 面),为所有将来采用相似环境生产的原料药建立复验期

。各批产品的变化情况会影响产品在既定复验期期间与规格的相符性。 药物既定复验期数据显示很少量的降解和改变，在这种情况下，如果有充分的理由，则不必进行正式的统计学分析。 分析药物含量随时间变化数据的方法是确定平均值曲线的 95%单侧置信区间与可接受标准交点的时间，如果分析显示批次之间差 异很小，可以合并数据进行综合估算。通过对每一个批次的曲线斜率和截矩进行统计学检验判断是否具有显著性差异(如 P> 0.25),如果不能合并批间数据，则总复验期为可接受标准范围内的最短时间批数据。 降解产物的线性决定了其数据是否需要进行线性回归分析，通常其数学或对数线性关系可以表现为直线方程、二次方程或三次方 程， 运用统计学方法检验所有批或合并批数据与预测直线或曲线型降解数据相符和的程度。 在降解机理已知、加速试验结果、各数学模型及批大小相符性良好、存在稳定性数据等的基础上，进行测评。经评测，可以对超出 实际检测范围的长期储存条件真实时间数据进行一定程度的外推，以扩展复验期。 除了进行分析，评价还应该包括降解产物以及其他可能的水平。

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2.1.10. 说明与标签

应该针对相关国家或地区制定样品储存说明标签，说明要根据原料药稳定性评价制定。如果需要，应该说明所需的特殊装置，特别是不能耐冷冻的的药物。应避免出现“环境条件”或“室温”等词汇。

复验期应该是根据稳定性信息得出的，复测数据应该在容器标签上注明。 2.2. 制剂(略) 3. 术语表（略）

杂质：残留溶剂的指导原则

1．介绍

本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。

药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型。纯度和溶解度。因此．有时溶剂是合成中非常关键的因素。本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂，也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作出合理的判断。

出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类，表1），除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。一些溶剂毒性不太大（第二类，表2）应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。使用低毒溶剂（第三类，表3）较为理想。附录1中列出了指导原则中的全部溶剂。

表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充列人。第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。新的安全性资料的获得而调整。含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A新原料药中的杂质）或新药制剂（Q3B新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者符合上述三者。 2. 指导原则的范围

指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂．因此，当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。应进行残留溶剂的检验。也只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。虽然生产商可以选择性地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制剂可考虑不检查残留溶剂，但如果计算结果高于建议水平则应进行检测，以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水平。果制剂生产中用到某种溶剂，也应进行测定。

本指导原则不适用于临床研究阶段的准新原料药、准赋形剂和准制剂。也不适用于已上市的药品。

本指导原则适用于所有剂型和给药途径。短期（如30天或更短）使用或局部使用时，允许存在的残留溶剂水平可以较高。应根据不同的情况评判这些溶剂水平。