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在生产无菌原料药时，要用无菌试验。用于生产供注射用制剂的原料药，要用内毒素试验。 当必须有微生物限度这一项目时，判断图片 6 提供了一个附加指导。 3．3．2 新药制剂

在特定的新药制剂中应包括附加试验和认可标准， 下面选释性地提供了新药制剂和试验 项目及其合适的认可标准的典型实例。这些特定的剂型有：固体口服制剂、液体口服制剂和 非肠道给药制剂(大小容积)。其他剂型的申报可参照这些指导原则。注意，有关光学活性和 要做成固体制剂原料药的内容在本指导原则的 3．3．1 部分讨论。 3．3．2．1

下面的试验适用于片剂(素片和包衣片)和硬胶囊，其中某些试验也适用于软胶囊和颗粒 剂。

(a)溶出度：固体口服制剂的规范中通常包括测定制剂中原料药释放的试验，对立即

释放的剂型，通常进行单点测定。对修饰释放的剂型，应建立合适的试验条件和取样方法， 例如，对持续释放制剂，应采用多时间点取样，对延迟释放制剂，应采用二步试验(连续或 平行使用不同的溶剂)。在这些情况下，试验设计和标准制定时，应考虑服药者的个体差异 (例如：老年的胃酸缺乏者)。有时[见3．3．2．1(b)崩解]，溶出度试验可用崩解来代替[判断 图#7(1)]。

对于立即释放的制剂，如果已证明溶出速率的改变会显著影响生物利用度，就应研究能 辨别那些生物利用度不可接受批次的溶出试验条件。如果处方和工艺的改变明显影响溶出 度，而这些改变又不能用规范中的其他项目来控制，也应采用能区分这些变化的溶出试验条 件[见判断图#7(2)]。

如果溶出度显著影响生物利用度，认可标准应能剔除生物利用度不好的批次，否则要制 订能符合临床认可批次的试验条件和认可标准[见判断图#7(2)]。

对于延迟释放的制剂，如果人体生物利用度数据可反映制剂不同的释放速率时，可用体 内林外相关性来建立认可标准，如果没有这些数据，而且药物释放与体外试验条件显示依赖 关系时，则应根据这些批次数据来建立认可标准。一般在任何指定的时间点，平均释放速率 的允许变化值不得超过标示量的±10％(即总变异为 20％：如规定 50±10％，则可接受的范 围是 40％~60％)，除非生物等效性研究支持一个更宽的范围[见判断图井 7(3)]。

(b)崩解：对于含有在生理范围内溶解性很好的原料药(在 pH 为 1．2~6．8，剂量/溶

出体积小于 250m1)，其快速溶出的药物制剂(在 pH 为 1．2、4．0 和 6．8，15 分钟内溶出 度大于 80％)，一般作崩解试验就足够了。当崩解与溶出度有很好的相关或崩解比溶出度更 能显示其溶出特性时，则崩解试验更合适。在这种情况下，一般不必进行溶出度试验。通过 对作溶出度还是做崩解检查的正确选择，获得评价处方和工艺耐用性[见判断图#7(1)]方面的 研究资料。

(c)硬度朋碎度：通常硬度脆碎度试验在生产过程中进行控制(见 2．3 节)，在这些情 况下规范中通常不必包括这一个项目。如果硬度和脆碎度对制剂质量有重要影响(如咀嚼 片)，则在规范中应包括这个认可标准。

(d)剂量单位均匀度：这一概念包括制剂的质量和制剂中活性物质的含量，可以使用 药典方法。通常规范中应包括一个或另一个但不能同时包括两个。如合适，这些试验应在生 产过程中控制，在规范中应列入其认可标准。当新药制剂满足了可以用重量差异来代替含量 均匀度的条件时，可用重量差异来测定新药制剂的均匀性，此时申报者应该在药物开发阶段 就证明制剂是足够均匀的。

(e)水分：如合适，应进行水分测定。认可标准应由制所含结晶水或吸附水的数据而

定。在某些情况下，做干燥失重即可，对于水分检测应首选特定的水分测定方法(如费休法)。 (f)微生物限度：微生物限度试验是 GMP 和质量保证的内容之一。一般来说，制剂 要进行该项检测，除非其所有原辅料在生产前已检测过，并且已经有效的研究证明在生产过 程中不会再被微生物污染。值得一提的是本指导不直接讨论辅料问题，但这些讨论的原则既 适用于新药制剂也适用于辅料，在这二种情况下，定期试验是一种合适的方法(见流程图#6， 辅料的微生物试验)。

认可标准中应制订需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数及不得检出的特定致病菌(如金黄色