神经干细胞移植治疗阿尔茨海默病研究现状(3)

本范文来自《医学综述》杂志,中国权威的医学核心期刊

医学综述2011年10月第17卷第20期MedicalRecapitulate,Oct.2011,Vol.17,No.20

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灶性脑缺血大鼠注射重组人粒细胞集落刺激因子,

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动员自体骨髓造血干细胞。结果表明,脑实质内表达突触素和微管相关蛋白2的增殖细胞显著增内BDNF可减少脑缺血后的神经元死亡。

2.2 治疗前景 国内外的神经科学工作者已经使用NSCs移植技术对脑缺血性疾病、脑出血性疾病、加,神经功能缺损明显改善。除通过骨髓间质细胞机制外,是否还存在骨髓干细胞脑实质内转移有待进一步研究。

2 NSCs移植治疗AD

体外和体内研究已经确定在脊椎动物的CNS中存在多干能细胞。有丝分裂的多能细胞在体外培养可以增殖,从而为提高大脑中的细胞数量打下基础。重建患病或受伤的大脑细胞疗法的发展,有助于对CNS细胞类型的起源和稳定的理解,从而用来治疗某些疾病。

2.1 治疗现状 β淀粉样沉淀和神经元纤维缠结是AD的基本病理损害。全球人口的老龄化趋势促使AD发生率不断上升,探索新的治疗AD方法已经成

为众多学者的研究重点[23]

。AD是前脑基底部胆碱能神经元丧失导致认知功能进行性减退的一种病变。研究表明,将NSCs注入AD模型动物脑内,观察到胆碱能神经元表型和胶质细胞表型,并且实验动物认知功能恢复[12-15]

。有些研究以NSCs为载体,将胆碱乙酰基转移酶基因导入实验动物体内补充乙酰

胆碱递质,也取得了一定效果[14]

。由于NSCs在动物体内和体外适宜条件下可分化为神经元,并形成有功能的突触,提示NSCs有分化为特定神经元并形成功能性神经通路的潜能。将体外分化培养的NSCs移植入成年鼠隔区/斜角带核,发现NSCs整合人该组织核团,并检测到NSCs向星形胶质细胞和神经元方向分化,许多研究已经证实脑源性神经营养因子(brainderivedneurotrophicfactor,BDNF)对脑损伤具有神经保护作用。NSCs治疗AD的目的是修复和替代受损神经细胞,重建细胞环路和功能,其主要途径包括:内源性途径和外源性途径。多数研究认为,NSCs在体内的命运是由局部的微环境决定的,并且干细胞有能力对局部的生长分化信号作出反应。干细胞表达一些神经营养因子受体,局部环境能够促

进其分化[18-20]

。NSCs移植治疗神经退行性疾病代表了一种新的研究方向。

BDNF是神经营养因子家族的成员。虽然BDNF广泛分布在CNS、周围神经系统、内分泌系统、骨骼和软骨等领域,但主要还是在CNS中表达,同时BDNF及其受体在脑缺血时表达增加[21-24]

。应用体外培养的NSCs与BDNF联合治疗AD大鼠,结果发现可促进大鼠学习记忆能力的恢复,同时观察到海马胆碱能纤维再生。BDNF在体外可防止海马、纹状体、皮层神经元在低血糖、低血氧情况下变性,在体

CNS创伤、CNS慢性退变性疾病(AD、帕金森病和亨廷顿病等)以及CNS肿瘤等进行动物治疗试验并取得一定进展,为NSCs移植治疗AD提供了一个新的选择方案。

Lois等[12]

通过体外培养H-胸腺标记小鼠室管膜下层细胞发现,这些细胞可以分化为成熟的神经细胞和神经胶质细胞。将人胎儿全脑分离出的NSCs灌注入发育中的小鼠大脑后,这些被灌注的细胞能够替代小鼠小脑神经元退行性变性的神经元缺陷[24-27]

。移植的NSCs可以释放一些增殖刺激因子刺激宿主细胞内在的代偿机制,从而让更多的变性神经元恢复并存活。NSCs治疗AD的研究尚处于初级阶段,病理状态下AD是否会抑制外源性NSCs的增殖分化有待进一步研究和解决。

NSCs移植治疗脊髓损伤已有较多的报道,胚胎组织移植、NSCs移植、嗅鞘细胞移植以及转基因细胞移植等,这些方法各有自身优势,但在实践中均有自身无法克服的缺点[22-25]

。虽然人们在动物实验中已取得了令人鼓舞的进展,但是,NSCs在应用上还遇到许多问题。目前,还没有应用NSCs治疗人类AD获益的证据。从NSCs的来源、特性研究以及临床应用上,仍存在诸多的问题。临床上,鉴定NSCs存在的位置仍有困难,在移植手术中难以确定注入细胞的准确位置。短期内NSCs与造血干细胞的作用基本相似,但长期作用还需进一步研究。NSCs作为一种外源性细胞,在AD模型鼠脑内可以存活,并且具有分化能力,理论上认为可补充或替代受损的细胞,但实际应用还未确定。NSCs移植治疗AD的关键问题是如何在损伤部位定向诱导分化为胆碱能神经元,目前尚缺乏足够的证据来评价NSC移植在神经功能恢复方面所起的作用。在体内外对NSCs的定向诱导分化虽然取得进展,但尚未得到很好的解决。NSCs移植为治疗AD开辟了新途径,应用前景广阔,但从基础研究到临床应用还有一定的距离。今后研究的重点应以建立激活自身的NSCs为主要手段,干细胞移植为辅助方法,主要解决细胞来源不足及存活率低、存活时间短等的问题。3 NSCs的应用前景

3.1 自体干细胞分化诱导 移植免疫迄今为止仍是器官或组织移植需要解决的首要问题。CNS损伤后,首先反应的是胶质细胞,在某些因子的作用下快速分裂增殖,形成胶质瘢痕。在这个过程中也有干细胞的参与,但大多数干细胞增殖后分化为胶质细