神经干细胞移植治疗阿尔茨海默病研究现状(2)

本范文来自《医学综述》杂志,中国权威的医学核心期刊

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医学综述2011年10月第17卷第20期MedicalRecapitulate,Oct.2011,Vol.17,No.20

可分为神经嵴干细胞和中枢NSCs。

1.2 作用机制 人类和哺乳动物的神经系统在发育过程中,NSCs是沿着发育索方向发生迁移的,而人工移植后的NSCs与正常发育相类似,同样具有迁移

能力。研究表明[12-14]

,受病变部位神经源性信号的影响,NSCs还具有向病变部位迁移特征,可分化为特异性细胞。NSCs不仅能促进神经元的再生和脑组织修复,而且通过基因修饰还可以用于神经系统疾病的基因治疗,表达外源性的神经递质,在一定的诱导条件下,可分化成临床所需的神经细胞,修复各种病理引起的神经元缺失和受损伤的神经胶质细胞。这些良好的特性,给人们带来攻克CNS退行性疾病的希望,而随着分离培养、体外扩增技术的日臻完善,使NSCs的临床应用成为可能。

神经系统的发育起始于胚胎早期的神经管和神经嵴,其中央管在发育的终末形成脑室系统和脊髓的中央管,管腔内面被覆的细胞为神经上皮,具有活跃的增殖和分化能力,在胚胎早期此区域称为脑室/脑室下区,而在成年后则称为室管膜/室管膜下区,在神经发生(neurogenesis)过程中起着举足轻重的作用。从哺乳动物胚胎期或成体神经系统中多个部位包括脊髓、大脑皮质、前脑基底层、海马区、神经嵴即外周神经系统及小脑等也可以分离出NSCs。海马齿状回颗粒细胞下区颗粒细胞层也可以找到NSCs[6-8]

,同时研究证明胚胎海马齿状回存在大量NSCs,它可以不断产生神经元并持续终生,是具有神经生发活动的少数区域之一。因此,离体海马的NSCs的分化和增殖可能为CNS损伤与变性疾病的研究与治疗提供新的途径[4-6,15-18]

。在哺乳动物的胚胎期,NSCs主要分布在大脑皮质、纹状体、海马、室管膜下层和中脑等区域,正常哺乳动物成年后,干细胞仍存在CNS,这些细胞可能长期处于休眠状态。自从在成人脑内发现存在NSCs后,研究NSCs增殖、迁移和分化机制已成为研究的重点。

在功能神经外科疾病神经系统损伤、坏死性疾病、肿瘤等领域开展NSCs移植治疗的相关研究已有

不少,研究的途径包括[1-3]

:①体外大量扩增NSCs后直接移植到损伤部位,或在体外将定向分化为所需的特定细胞后移植到宿主体内。②诱导激活内源性NSCs使其迁移和增殖分化来修复神经损伤。③把外源性基因导入NSCs,以表达传递营养因子、生长因子,从而阻止神经细胞变性坏死,或释放并补充所缺失的神经递质。

1.3 NSCs移植 对于某些难治性疾病,传统的药物治疗效果很差,用药只能是暂时性控制疾病,停药后症状复发甚至更为严重。现有药物不具备激活脑神

经细胞的功能是根本原因,要从根本上解决治疗脑病等神经系统疾病,唯一有效的方法只能是借助外界移植NSCs[11-13]

。

科学研究证明了NSCs的定向分化性,使修复和替代死亡的神经细胞成为现实。为了减少神经损伤的后遗症,延缓或抑制疾病的进一步发展,取得更好的恢复效果,从根本上修复和激活死亡神经细胞是十分必要的。NSCs是一群能自我更新并具有多种分化潜能的细胞,它来源于神经组织并可生成神经组织,在适当条件下可分化成神经元、少突胶质细胞和星形细胞。以往的观点认为,成年哺乳动物CNS的神经再生能力非常有限,而且随着年龄的增长,神经元数量会逐渐减少。然而,近20年的研究表明,成年哺乳动物CNS内神经仍可再生,目前已明确的部

位有海马齿状回、室管膜下区[12,13,19-22]

。已有研究发现,在缺血缺氧条件下位于室管膜下区、海马和脉络膜丛等部位的内源性NSC可发生增殖、迁移并分化为神经元和神经胶质细胞,因而提示CNS可通过自身内源性干细胞来修复,只是由于

条件不足而没有足够的新生细胞[1]

。最近的研究证实,这些原始NSC数量稀少,且处于静止状态,缺乏特异性形态、表面标志和分化抗原,至今也不能高度

纯化分离,很难克隆化[4]

。许多研究表明,NSCs移植物在宿主CNS内具有明显的生存、迁移和分化能力,由人胎脑分离的NSCs在植入胚胎或新生鼠脑内后,表现为在宿主脑内迁移并进行区域特异性分化,若将相同的人胎脑NSCs植入成年大鼠室管膜下区,它们沿吻侧迁移流迁移入嗅球,分化为双极神经元,其分化命运与存留于室管膜下区的内源性NSCs相同[5]

。从成年哺乳动物CNS分离的NSCs也具有较强的分化潜能,而决定NSCs分化命运的主要因素除局部微环境外,还包括NSCs的内在特性,如成年动物脊髓NSCs植入海马齿状回,能分化为神经元;若植入成年大鼠脊髓不分化为神经元[16]

,将从成年动物海马齿状回获得的NSCs植入成年大鼠室管膜下区或迁移流后,能分化为嗅球神经元;若植入成年大

鼠海马,则产生新的海马神经元[17-19]

。无论胚胎或成人NSCs,在移植入成人CNS非神经发生区后大部分都分化成神经胶质细胞。外源性CSN移植取得了令人鼓舞的成果。给局灶性缺血大鼠移植MHP36鼠干细胞,结果表明,移植的干细胞可增殖分化成神经元细胞,并能显著促进神经功能恢复。研究发现[19,20],静脉注射骨髓间质细胞可进入脑梗死后的脑实质,并促进新生血管形成。进一步的研究表明,移植的干细胞和骨髓间质细胞可通过分泌生长因子促进内源性神经元再生,促使神经功能恢复。给局…… 此处隐藏：235字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……