结直肠癌个体化治疗研究进展

也被称为UGT1A1*1，三个变异等位基因分别为5、7、8三种TA重复——(TA)5、(TA)7、(TA)8。其中(TA)7多态性(也叫UGT1A1*28)最常见，(TA)5和(TA)8多态性少见。7/7(UGT1A1*28/*28)基因型是导致伊立替康毒性风险最高的。但是、不同种族个体UGT1A1基因多态型不同，白种人癌症病人中UGT1A1*28等位基因发生的频率要高于其他人种，携UGT1A1*28的白种人与伊立替康毒副作用显著相关，此型在亚洲人群中要相对少见。UGT1A1*28与亚洲人群对伊立替康毒性反应的相关性低于北美。Han等又进一步提出UGT1A1 211AA(*6/*6) 是诱导伊立替康产生中性粒细胞减少的重要的风险因子。但UGT1A与结直肠癌预后的关系尚不明确。

（4） 苷酸切除修复交叉互补基因(excision repair cross - Comp lementing gene，ERCC)

铂类药物进入肿瘤细胞后与DNA结合，形成铂-DNA结合物，导致DNA的链间或链内交链，引起DNA复制障碍，从而抑制肿瘤细胞分裂。对铂类药物的抵抗主要通过减少药物积聚、通过共轭结合去除药物毒性、提高对铂类药物诱导产生的DNA结合物的耐受性和提高DNA修复能力这四种途径产生。其中，ERCC1是DNA修复途径中最主要的基因之一。ERCC1的单核苷酸多态性(SNP)与铂类药物抵抗存在明显关系，ERCC1基因第118位天门冬酰胺密码子上的一碱基由C到T的变异。ERCC1-118AAC→AAT转换，导致ERCC1翻译下调，核酸切除修复能力下降。法国国立科学研究院2005年回顾性检测91例曾经接受奥沙利铂化疗(一线或二线)的结直肠癌患者的ERCC1-118SNP，发现接受FOLFOX方案化疗患者中，C/C基因型有效率低于C/T基因型者和T/T基因型。另外一项研究也认为ERCC1-118SNP与结直肠癌患者的生存期有关。

（5） 谷胱苷肽- S -转移酶(Glutathione-S-transferase，GST)

GST催化GSH(谷胱苷肽)与多种毒性复合物(包括铂类制剂)结合，形成低毒高水溶性物质排出细胞外。GST家族包括5个亚型：GSTA1、GSTP1、GSTPM1、GSTT1和GSTZ1P。其中，GSTP1第105位氨基酸密码子由异亮氨基酸(Ile)转换为缬氨酸(Val)，可导致GSTP1酶活性降低。Stoehlmacher等回顾性检测107例接受5-FU+奥沙利铂化疗的转移性结直肠癌患者GSTP1-105SNP，Val纯合子患者的中位生存期明显长于Val杂合子和Ile纯合子患者。另外有研究认为GSTP1-105SNP与奥沙利铂的神经毒性有关。

6 结语

利用分子生物学、药物遗传学与药物基因组学的理论和技术指导结直肠癌的治疗，在判断预后、预测药物疗效和减少药物严重不良反应等方面具有重要价值，是实现个体化治疗的基础。目前KRAS基因突变检测已较为广泛地用于临床，其他分子指标检测的临床应用和推广还有待更多证据的积累，相信在不远的将来，我们对结直肠癌预后的判断和内科治疗的预测将会越来越准确，治疗水平越来越高。

（选摘自2009 CSCO年会教育辑）