结直肠癌个体化治疗研究进展

结直肠癌的预后和疗效预测进展

目前已有的预后判断依据有肿瘤的临床病理分期-TMN分期，一些临床病理指标：如肿瘤分化程度、有无肠梗阻或穿孔、病人体力状态评分和血清CEA水平等。近来的研究发现表皮生长因子受体（EGFR）信号传导通路上一些分子的突变与抗EGFR治疗疗效有关，基因组的不稳定性与预后有关，药物基因组学与结直肠癌化疗效果存在密切的关系。

1 K-RAS和BRAF ：结直肠癌抗EGFR治疗疗效预测分子

结直肠癌发生的遗传模型表明KRAS突变与结直肠癌发生有关，另外KRAS突变与结直肠癌复发有关。由于KRAS在EGFR信号通路和肿瘤发生的作用，提示KRAS突变可能是潜在的预后因素和预测抗EGFR治疗疗效的标记。

早年的研究发现，KRAS突变的结直肠癌病人有较差的预后，尤其是在III期结直肠癌病人中，KRAS基因12号外显子发生碱基置换突变的患者预后较差。然而近年来更多的研究发现KRAS突变并非是结直肠癌的独立预后因子。

随着抗EGFR靶向治疗药物的不断应用，预测抗EGFR治疗疗效的研究也越来越深入。2008年ASCO会议报道了多项对临床试验(CRYSTAL试验、OPUS试验和EVEREST试验)进行分析的研究结果。这些研究都显示，对转移性结直肠癌，KRAS有无突变与西妥昔单抗的疗效明确相关，KRAS野生型患者从西妥昔单抗联合化疗中获益更大，有效率和中位无进展时间均较单纯化疗组有所提高；而KRAS突变型患者并不能从联合化疗中获益，但KRAS野生型与突变型患者的不良反应无显著性差异。同时，在应用帕尼单抗治疗晚期结直肠癌的临床研究中也证实了KRAS的疗效预测作用。因此，K-RAS成为第一个结直肠癌靶向治疗的重要疗效预测的分子标志物。

BRAF是KRAS的下游分子，KRAS和BRAF基因突变是互相排斥的。有研究表明，BRAF突变的患者接受抗EGFR治疗的有效率较低。而且，KRAS野生型的患者中有大约10%是BRAF突变型，这部分患者接受西妥昔单抗治疗的有效率、中位无进展生存期和总生存期都较差。

2 PTEN（Phosphatase homologue to tensin）：可能成为预测抗EGFR治疗疗效的指标

PTEN 是调节PI3K/AKT信号传导通路的抑癌基因。PTEN的缺失与AKT通路的激活相关，可导致肿瘤细胞的分化和生长。有研究表明：PTEN缺失的患者接受西妥昔单抗和伊立替康治疗的有效率和中位无进展生存期均较PTEN正常表达的病人差。提示PTEN可能成为预测抗EGFR治疗疗效的指标。

4 基因组的不稳定性：

基因组的不稳定性在结直肠癌的发病机制中占重要的地位。基因组的不稳定性包括染色体不稳定性(chromosomal instability，CI)和微卫星不稳定性

(microsatellite instability，MSI)。染色体不稳定性指全部染色体数量的增