结直肠癌个体化治疗研究进展

加或减少速度加快。微卫星不稳定性是指由于复制错误(replication error, RER)引起的简单重复序列的增加或丢失。

大约65%~70%和15%的结直肠癌病人中可发现染色体不稳定性和微卫星不稳定性。传统理论认为CI和MSI之间呈反相关关系。目前，已有两项Meta分析分别证实了染色体不稳定性和微卫星不稳定性对结直肠癌患者预后的判断价值：具有CI的患者预后差；而具有MSI的患者预后较好。然而，在一项联合多因素分析CI和MSI对结直肠癌预后作用的研究中，并未发现MSI是独立预后因素。2009年ASCO会议报道的PETACC 3研究显示，在接受5-FU辅助化疗的II期和III期结肠癌患者中，MSI是独立的预后因素。MSI高表达的患者预后较好，尤其在II期结肠癌患者中表现得更加明显。

5 药物基因组学与结直肠癌的个体化治疗

药物基因组学是基于药物反应的遗传多态性提出来的，目前基因的单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphisms，SNPs)是药物基因组学研究的主要内容，它不但阐明了药物代谢、药物转运、药物靶分子的基因多态性与药物作用包括疗效和毒副作用之间的关系，而且还与肿瘤的发生、发展和预后密切相关。

（1） 胸苷酸合成酶(Thymidylate Synthetase，TS)

TS是氟尿嘧啶类药物代谢的关键酶。TS与结直肠癌的预后、对化疗的敏感性和化疗的毒性都有密切的关系。Popat S等（2004）对结直肠癌的Metal分析表明：肿瘤组织中TS高表达者的总生存期较短。同样也有研究表明，血浆TS mRNA来源于肿瘤组织，肿瘤组织TS mRNA水平明显高于正常组织，并且其表达水平和有无淋巴结转移及分期相关。血浆TS mRNA水平高的患者预后较差。Lecomte等的一项根据TS基因型预测以5-FU为基础的化疗毒副反应研究表明：2R/2R、2R/3R和3R/3R基因型的生存期分别为27、15和21个月。但他们分别发生III度或IV度毒性反应的概率为43%、18%和3% ，尤其是单倍体2R/-6bp和5-FU的毒副反应明显相关。

（2） 二氢嘧啶脱氢酶(Dehydropyrimidine dehydrogenase，DPD)

DPD是氟尿嘧啶类药物分解的主要限速酶。大约有3%~5%的病人存在DPD部分缺乏，而有0.2%的病人存在DPD完全缺乏。DPD也存在基因多态性，SNPs是导致DPD减少或缺乏的重要原因。泰国的一项研究表明，1627A>G、967G>A、1774C>T、IVS14+G>A可能是导致泰国人DPD缺乏的重要原因，以上几种基因多态性与5-FU产生的严重毒性相关。然而，DPD表达与结直肠癌的预后的关系尚不明确。

（3） 尿苷二磷酸葡萄糖苷酸转移酶1A(UDP-glucuronosyltransf-erase1A，UGT1A)

伊立替康(CPT-11)在体内经羧酸酯酶活化为SN-38，通过抑制拓扑异构酶I而表现出抗癌活性，其后SN-38又在尿苷二磷酸葡萄糖苷酸转移酶1A(UGT1A)家族(如1A1、1A7、1A9、1A10)催化下葡萄苷酸化为SN-38葡萄糖醛酸苷(SN-38G)，而UGT1A1是该家族中催化SN-38葡萄苷酸化的主要酶。UGT1A1多态性最常发生在TATA启动子区，表现为易变的TA重复。原生启动子序列有6个TA重复(TA)6，