第十五章 抗帕金森病和治疗老年性痴呆药

第一节 抗帕金森病药帕金森病(Parkinson’s disease, PD)又称震颤麻 痹(paralysis agitants)是中枢神经系统锥体外系变 性疾病。发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄 化，呈上升趋势。原发性(帕金森病):病因尚未阐明。 继发性(帕金森综合征):抗精神病药、脑炎、脑 动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。

主要症状： 静止性震颤

肌紧张强直和运动障碍(呈特殊面容、 姿势与步态)。 严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活 不能自理,甚至卧床不起。病因学说： 多巴胺(DA)学说(公认)

兴奋性神经毒性学说 氧自由基学说 线粒体功能障碍学说

病变部位及发病机制 基底神经节 黑质纹状体DA能神 经元变性坏死DA(5—HT、 GABA)

锥体外系Ach(包括组胺能神经)

相互调节、动态平衡→ 维持机体正常运动功能

DA↓ Ach↑DA↑ Ach ↓

锥体外系反应(震颤麻痹)不自主运动，手足徐动症、舞蹈病

根据以上发病机制，提出PD治疗思路 增强中枢DA神经功能 阻断中枢胆碱受体

治疗帕金森病

除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT 的前体5-羟色氨酸对本病也有帮助。

研究进展1、外因：近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡定(MPTP)物质 有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。MPTPMAO-B

MPP+(神经毒性)

致DA神经变性坏死

且用这种物质复制灵长类动物(猴)的震颤麻痹病理模型。

2、内因变化：正常时，脑内CA递质(DA、NA等),代谢产生过 氧化氢(H2O2),需通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除，随 着年龄的增长(老年人),这两种酶的含量活性减少(PD病人 此二酶更少),DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位 -和· Fe+1催化下生成O2 · OH自由苦，导致DA神经细胞膜脂质过氧 化变性坏死。 3、医源性：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。DAMAO-B

O2 · OH ,·

-

加重震颤麻痹症状

新的治疗思路以上氧化应激——自由基学说，导致神经元变 性坏死，又启发另一种新的治疗思路，抗氧化治 疗。即采用MAO-BI和维生素E等抗氧化药物治 疗早期PD作为首选治疗方案，以保护神经细胞， 延缓PD病变进程；在病人病情许可的前题下， 应尽量延缓使用左旋多巴的时间。或者采用 MAO-BI、抗氧化剂(VitE)与左旋多巴合用以 减少左旋多巴的用量。这是PD治疗上一次较大 的进展和传统观念的转变。

一、左旋多巴及其增效剂左旋多巴(L-dopa) 药理作用与机制 左旋多巴对大多数 PD具有显著疗效。起病初期用药疗效更为 显著，用药后患者感觉良好，抑制和淡漠 症状改善，能关心周围环境，思维清晰敏 捷

,听觉口语学习能力明显改善，生活质 量明显提高。

特点 ①奏效慢，用药2~3周后才出现体征的改 善，1~6个月后获得最大疗效。 ②对轻症及年轻患者疗效好，对重症及 年老患者疗效差。 机制 L-dopa属DA的前体药，本身无药理活性， 在脑内转化为DA,补充了纹状体中DA的 不足，提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能 神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。

体内过程

口服后主要在小肠经主动转

运系统而迅速吸收。进入中枢量不到1%,

99%在外周经脱羧换化为DA是引起不良反应的主要原因。因此，提出与外周多巴脱 羧酶抑制剂合用达到增效，减少不良反应， 还可减少左旋多巴的用量。

临床应用1.帕金森病治疗 广泛用于各种类型PD病人，运 动障碍症状不明显者一般不用。对抗精神病药 物所致锥体外系症状无效。病人长期用药效果 有较大个体差异。服药6年后，约半数病人失 效。 2.肝昏迷辅助治疗 肝昏迷病人，由于肝功能障 碍，血中苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经 β-羟化酶作用生成苯乙醇胺和 章胺(伪递质) 鱼 防障正常神经功能。用左旋多巴后，转化为 NA恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒

不良反应

大多是由于左旋多巴在体内生成DA所致。 1.胃肠道反应 厌食、恶心、呕吐、腹部不适。是由于DA兴 奋延脑催吐化学感受区所致。继续治疗，由于产生耐受性， 胃肠道反应可减轻。 2.心血管反应 部分病人可出现体位性低血压反应，表现头 晕，偶见晕厥。少数病人可致心律失常(DA兴奋心脏β1 受体所致) 3.不自主异常运动 如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样 动作，发生率约40~80%,多在长期用药后出现，主要是 由于DA补充过度有关，须减量。少数病人在长期用药后， 可出现“开关现象”,表现为突然多动不安(开),转为 全身产生强直不动(关),二者交替出现，机制尚无完满 解释。 4.精神障碍 其机制与DA过度兴奋中脑一边缘系统DA受体 有关。

卡比多巴(Carbidopa) 苄丝肼(benserazide) 外周多巴脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障。 单独应用对PD无治疗作用，主要与左旋多巴按一 定比例制成复方左旋多巴制剂供临床应用。 信尼麦(sinemet,心宁美) 左旋多巴：卡比多巴=10:1(100mg:10mg) 复方苄丝肼(美多巴，Madopar) 左旋多巴：苄丝肼=4∶1(100mg∶25mg)

联合用药主要优点1、提高左旋多巴疗效(增效) 2、减少外周副作用 3、减少左旋多巴用量(70~80%)

二、单胺氧化酶B抑制药(MAO—BI)司来吉兰(Selegiline)为特异性MAO—BI。MAO A型(外周肠道)

共同参与酪胺和DA的降解。 B型(中枢) 近年研究发现：MAO—B在PD的发病机

制中起重要

作用。MPTP

MAO-B

MPP+(神经毒性),引起神经元变

性坏死；长期应用左旋多巴，脑内DA含量增高，在 MAO-B氧化下产生自由基。也是导致神经元变性和PD病 情发展的危险因素之一。

因 此 ， 早 期 应 用 MAO—BI , 保 护 黑 质 DA神经元，延缓PD的发展。司来吉兰与左 旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用， 使左旋多巴的“开关”现象消失。本品又是 抗氧化剂，阻滞DA过多氧化应激过程中· OH 自由基的形式，保护DA神经元，延缓PD病 情发展，尤其与维生素E合用有望成为早期 PD首选药。