慢性乙型肝炎耐受的联合治疗综述

前言：慢性乙肝肝炎（CHB）已经被评定为世界第十位的致死原因，每年照成50~120万患者的死亡。尽管存在有效的疫苗，仍存在新的感染者和巨大的慢性感染者，而这些感染者有很高的罹患像肝硬化和肝癌这样严重肝病的几率。大量的相关研究证明肝病的进一步发展和HBV病毒DNA有关，但没有证据表明持续的降低HBV DNA会照成肝坏死反应，亦无停止或倒转肝病的进程。然而控制病毒DNA的变异是治疗的主要目的。

拉米夫定阿德福韦和恩替福韦都是以证明有效的治疗慢性乙肝病毒感染的核苷酸类似物。这些药物可以有效阻止HBV聚合酶和反转录酶的活性，但没有直接作用于共价闭合环状DNA（cccDNA）复合体；故通常持续给药会都造成HBV的变异。拉米夫定凭借第一个有效治疗HBV的慢性感染和安全性而广泛应用超过十年。拉米夫定耐受已经称为一个严重的临床挑战因为随着治疗的进行耐受率逐渐增高，而且并发病毒复制增加，肝炎加重，肝功的下降甚至患者的死亡。ADV和ETV联合应用可降低或延缓单纯用药患者的耐受，两种药物都在拉米夫定耐受患者产生抗病毒作用，尽管ETV会照成不同程度上的交叉耐受性。

临床研究表明ADV单纯治疗，ADV—LAM联合治疗，或ETV 1.0毫克单独治疗在代偿期和时失代偿期的LAM耐受的患者身上都有疗效。据报道针对性的用ADV代替LAM治疗将出现ADV耐受的风险。大量病理显示，与单纯应用LAM的患者相比LAM耐受的患者再应用ADV治疗会更早也共容易的出现ADV的耐受。相反的，在两年内应用ADV—LAM联合治疗的病例中没有出现ADV耐受的患者。1.5慢性肝炎临床药物：

目前临床上广泛应用的慢性乙肝治疗药物主要包括干扰素（及干扰素诱导剂）和核苷酸类似物，对于干扰素本文不做详述。

1) 拉米夫定 (lamivuding，LAM)

国内外随机对照临床试验表明，每日口服100 mg 可明显抑制HBV DNA 水平，长期治疗可以减轻炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发生率。随机对照临床试验表明，本药可降低肝功能失代偿和肝癌的发生率。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好。随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高, 从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重，少数甚至发生肝功能失代偿。另外，部分患者在停用本药后，会出现HBV DNA 和ALT 水平升高，个别患者甚至可发生肝功能失代偿。我国SFDA 已批准拉米夫定用于肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

2) 阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil，ADV)

目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦酯是5’-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA 复制,本药对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效。在较大剂量时有一定肾毒性，主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10 mg 剂量对肾功能影响较小。因此，对应用阿徳福韦酯治疗者，应定期监测血肌酐和血磷。阿德福韦酯已获我国SFDA 批准用于治疗慢性乙型肝炎，其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

3) 恩替卡韦 (entecavir，ETV)

恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。II/III 期临床研究表明，成人每日口服0.5 mg 能有效抑制HBV-DNA 复制，疗效优于拉米夫定；我国SFDA 也已批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。