时辰药理学及其临床应用

一、时辰药理学概述

1.生物节律性：

人的一切的生命活动，如细胞、组织、器官的生理功能，激素与酶的合成、分泌、释放，物质代谢等，无不遵循严格的时间程序，以突发式或脉动式周期性地进行。人体的生理功能活动表现为昼夜节律性变化，机体在24小时内的不同时间对药物的敏感性不同。

2.人体生命活动的节律性：

3.人体病理变化节律性：

4.时辰药理学：

也叫时间药理学，是研究药物的药效学和药动学随时间而发生规律性变化的一门科学，从时辰的角度研究生物体昼夜节律对药物作用的影响，和药物对生物体昼夜节律的影响。

5.时辰药理学研究内容：

临床用药考虑到时间因素，即选择最佳的给药时间，以期把药物的疗效和毒副作用分开，使疗效最好而毒副作用最低。

二、机体节律性对药动学的影响（时间与药代动力学的关系）

1.药物吸收的时间性差异

人体对多数脂溶性药物以早晨服用较傍晚服用吸收快。因此服用这些药物，尤其是一天服用一次时，尽量选在晚上给药。

硝酸异山梨醇酯：早晨给药其达峰时间显著短于傍晚给药。

2.血浆蛋白结合和药物分布的时间性差异

（1）苯妥英钠或丙戊酸在人体内2AM～6AM血浆游离药物最高。

（2）安定和卡马西平在早晨游离药物含量最低；顺铂与血浆蛋白结合最高值在下午，最低值在早晨。

3.药物代谢的时间性差异

动物研究表明，肝、肾、脑等器官中很多酶活性呈昼夜节律性，与药物反应方面的差异有关。

（1）健康人仰卧位肝血流量呈昼夜节律性，8AM肝血流量最高.

（2）咪哒唑仑人体血浆清除率在早晨最高。

（3）安定和N-去甲基安定在9AM水平较高。

（4）吲哚美辛代谢产物甲基吲哚美辛在8PM服后含量最高。

4.药物排泄的时间性差异

肾小球滤过率、肾血流量、尿pH和肾小管重吸收等肾功能具昼夜节律性，在相应活动期肾功能较高。

（1）苯丙胺的人体肾排泄在清晨最大。

（2）亲水性药物（如阿替洛尔）的肾排泄活动期较快。

（3）顺铂于6AM给药，肾排泄增加。

三、机体节律性对药效学的影响（时间与药物毒性的关系）

许多药物作用于神经系统、心血管系统，激素、抗生素、抗肿瘤药物等对于机体的毒性作用大小都具有昼夜节律变化，即时间毒性。

（1）普萘洛尔（心得安）黑夜注射其毒性比白天强；

（2）环磷酰胺在7AM给药致畸作用最强，而1AM最弱；

（3）氮芥致畸作用则以7PM最强，7AM为最弱。

四、利用时辰药理学选择最佳服药时间

药物的时间治疗：根据药物作用的时间规律，结合病人的生理和病理过程的节律，选择最佳时间给药。

1.皮质激素类药物

给药时间：清晨一次给药。

给药原理：肾上腺皮质分泌肾上腺皮质激素有昼夜节律性，早上6～8点是肾上腺皮质分泌激素的高峰期，然后逐渐下降晚上10～12点处于低潮期。在分泌高峰期一次给予全日皮质激素总剂量，不但可以增强其疗效，而且减少了对机体内源性分泌的抑制。

2.平喘药：茶碱缓释片、孟鲁司特等

给药时间：在睡前服用1次（午夜给药效果最佳）。

给药原理：哮喘患者的通气功能具有明显的昼夜节律性，白天气道阻力最小，凌晨0～2时最大，故哮喘患者常在夜间或凌晨发病或病情恶化。

3.抗组胺药：赛庚啶

给药时间：早晨用药。

给药原理：赛庚啶早上7点服用疗效可维持15～17小时，而17点服用药效仅维持6～8小时。

注意：抗组胺具有嗜睡副作用，驾驶人员和高空作业人员还是应该睡前服用。

4.他汀类降脂药

给药时间：晚上服药。

给药原理：他汀类药物通过抑制羟甲基戊二酰A（HMG-CoA）还原酶，而阻碍肝内胆固醇的合成，同时还可增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达，使血清胆固醇及低密度脂蛋白浓度降低。由于胆固醇主要在夜间合成，所以晚上给药比白天给药更有效。

5.解热镇痛药：阿司匹林、吲哚美辛

给药时间：早上给药。

给药原理：阿司匹林、吲哚美辛等7AM服药，血药浓度高，达峰时间短；而7PM服药则血药浓度低，达峰时间长。

6.抗肿瘤药

（1）阿糖胞苷治疗白血病时8～11点给予最大剂量，20点～23点给予最小剂量；两种抗癌药物先后顺序给予。

给药原理：按照癌细胞增殖周期各期对抗癌药敏感性差异给药（阿糖胞苷作用于肿瘤细胞S期，抑制DNA合成）；

（2）两种抗癌药按先后顺序给予，如先用长春新碱6～24小时后再用环磷酰胺。 给药原理：两种抗癌药按先后顺序给予，一种药物杀伤增殖周期的癌细胞，而处于延长期的细胞群大进入增殖周期，使得第二种药能够更多地杀死癌细胞。