ChineseJournalofNewDrugs2010,19(10)

上这两种方法属于反卷积分法在特殊情况下的应用,即如果药物在体内的药动学特征符合一室模型,可采用Wagner Nelson法,如果药物在体内的药动学特征符合二室或三室模型,可采用Loo Riegelman。在隔室模型模拟困难或者不使用隔室模型的情况下,一般采用反卷积法。如何运用卷积分/反卷积分方法,请大家查阅有关文献和教材,此处不再赘述。

需要提醒的是,卷积分的数学表达式为:R(t)=

表1。以分类1为例,对于绝大多数发挥全身疗效的给药方式来说,机体对静脉注射做出的响应最快。与之对应的是口服溶液因经过胃肠道吸收过程[输入函数,I(t)]而表现出来的 延迟行为 。如果将静脉注射的药物体内行为看作是权函数W(t),其他延迟行为可以视为在不同时间点的小剂量权函数的叠加在体内引起的结果,即响应函数R(t)。对于口服缓控释制剂而言,权函数可以设为IV、口服溶液或者口服速释制剂中的任何一种,但考虑到将给药途径差异带来的误差降到最小,一般建议以口服溶液或口服速释制剂作为权函数。

I(t)W(t-v)dv,其中R(t)为响应函数,I(t)为输

t

入函数,W(t-v)为权函数,在实际运用时,应注意

选择合适的权函数、输入函数和响应函数,具体可见

表1 IVIVC研究中权函数、输入函数和响应函数的选择

分类123456

权函数W(t) IV,药时曲线IV,药时曲线IV,药时曲线口服溶液,药时曲线口服溶液,药时曲线口服速释制剂,药时曲线

输入函数I(t)

口服溶液在胃肠道的吸收速率

口服速释制剂在胃肠道的溶出和吸收速率口服缓控释制剂在胃肠道的释放、溶出和吸收速率口服速释制剂在胃肠道的溶出速率

口服缓控释制剂在胃肠道的释放和溶出速率口服缓控释制剂在胃肠道的释放速率

响应函数R(t) 口服溶液,药时曲线口服速释制剂,药时曲线口服缓控释制剂,药时曲线口服速释制剂,药时曲线口服缓控释制剂,药时曲线口服缓控释制剂,药时曲线

3 IVIVC的用途

对于口服缓控释制剂而言,创建和验证IVIVC模型的主要目标就是建立体外释放度方法来替代人体生物等效性研究,当其用于初次批准过程、进行某些工艺放大和批准后发生变更的情况时,可以减少生物等效性研究数量。另外一个用途是辅助制定释放度质量标准。当然,在创建IVIVC过程中所获得的信息也可以更好地指导处方工艺的研发。3.1 IVIVC与生物等效性豁免

根据FDA的两篇指导原则 SUPAC MR:口服固体缓释制剂;工艺放大和批准后发生的变更:化学、生产和控制,对体外释放度试验和体内生物等效性试验进行文件记录 以及 口服缓释制剂:体内外相关性的创建、评价和应用 中的相关规定,在生物等效性豁免问题上,建立IVIVC的药品获得豁免的机会明显多于没有建立IVIVC的药品。例如,如果没有建立IVIVC的药品发生变更,需在注册资料中递交在自拟标准/药典规定的介质和其他3种介质(如水、0.1mo lLHCl和pH6.8的USP缓冲液)中变更前后药品的释放曲线相似的证据,这是一条极为严格和苛刻的要求,而对于建立了IVIVC的药品,多数情况下无需进行释放曲线相似性比较就能够获得豁免。又例如,没有建立IVIVC的药品增加新规

年第-1

格通常不会被批准豁免生物等效性,而建立了IVIVC

的药品,只要新规格低于最高规格,剂量范围属于已确定的安全有效范围之内,那么如果满足以下条件,则可以批准生物豁免:与已有生物利用度数据的其他规格相比,新规格的组分成比例或性质相同、释放机制相同、体外释放特征相似、在相同场地采用了相同型号设备和相同工艺进行了生产。建立IVIVC后所获得的生物等效性豁免方面的优势还有很多,请大家参考相关指导原则,此处就不在赘述3.2 IVIVC与释放度质量标准

[6]

。

释放度限度主要应根据临床试验研究用样品的检测结果确定。有时会将这些释放度质量标准定得较宽,以便使工艺放大规模的批以及稳定性研究的批产品能够符合要求。上述做法是在将体外释放度仅作为质量控制方法,而不具有任何体内意义基础上建立的。应用IVIVC模型后,体外释放度质量标准不但可以用于批与批产品之间的质量控制,并且还增添了体内相关性意义。通过该方法,体外释放度检查成为可有效预测制剂体内特征的指标,可以使放行的批产品出现体内特征差异的可能性降至最低。

在释放度的限度设定方面,根据 口服缓控释制剂药学研究技术指导原则 ,一般规定每个时间点上下浮动范围不得超过20%(即 10%)。某些