ChineseJournalofNewDrugs2010,19(10)

同释放速率的处方,但一般建议使用三种或三种以

上。对于体外释放度不受释放条件(如释放介质、转速和pH值)影响的制剂,可考虑作为本方法的例外情况处理(即仅使用一种释放速率的处方)。 理想状况下,建议在具有交叉设计的同一试验研究中进行不同释放速率设计的几种处方的对比。 如果由最快或最慢释放速率处方得到的相关性与由其他释放速率处方得到的相关性不一致,那么在由其他释放速率组成的速率区间段中仍可使用相应的相关性。 所采用的体外释放度方法应能够充分区别各种处方。在处方筛选期间,可采用数种方法来进行释放度试验。一旦建立了区分系统,那么在相关性的创建过程中,应对所有试验制剂采用相同的释放度条件,并在固定释放度条件后再对相关性进行评价。 在相关性创建的早期阶段,可尝试改变释放条件以创建出体外释放度数据与体内数据呈1 1的相关性。 只有在所有不同释放速率的处方的时间标度因素相同的状况下,才可以使用时间标度。如果每个处方使用了不同的时间标度,则说明建立的IVIVC模型无效。2.3 IVIVC评价

国内很多公开发表的介绍如何创建IVIVC的文献,普遍存在 重创建,轻评价 的问题。实际上,IVIVC就是一种模型,一种方法,使用它之前需要了解它的准确性和可靠性,如同HPLC分析方法需要进行方法学验证一样,为了证明体外释放度在一定范围内发生变化和工艺发生一定程度变更的情况下,所建立的模型仍具有由体外释放度预测药物体内特征的能力,就必须对IVIVC模型进行评价,或者说对其方法进行验证。考虑到创建IVIVC的主要目标是建立具有预测能力的数学模型,以描述体外数据与体内数据之间的相关性,因此建议着重验证其正确预测体内数据的能力,或者发生错误预测的几率。根据预计应用的IVIVC模型和药物的治疗指数,可适当评价出内部和/或外部的预测误差结果。根据用于创建IVIVC模型的初始数据来验证内部预测能力,根据补充试验数据集来验证外部预测能力。在IVIVC建模过程中,可采用上述一种或多种方法验证其预测能力

[5]

为,同时使用具有三种或三种以上不同释放速率的

制剂来构建模型为最佳的方法。

另一个需要关注的问题为建模及评价过程中采用的不同处方之间应存在适当的释放速率差异(如10%的差异),这种差异应该能令药物的体内特征出现具有可比性的差异,例如,每个处方一些值得关注的药代动力学参数(Cmax或AUC)之间具有10%的差异。

目前,针对IVIVC模型预测能力评价方法的方法学研究是一个热门课题,比较权威的参考信息为FDA于1997年发布的 GuidanceforIndustry:Ex tendedReleaseOralDosageForms:Developmen,tE valuation,andApplicationofInVitro/InVivoCorrela tions ,其中详细指出了IVIVC的创建方法和评价方法,目前该篇指导原则已有中文译文,大家可以在国家药品审评中心网站()下载阅读,本文不再赘述。无论采用哪种方法,目标都是确保建立的相关性应该能够准确一致的预测出体内特征。

2.4 一些细节问题

在创建IVIVC过程中,一些具体的问题,如怎样建立合适的体外释放度方法,如何求算体内吸收分数 时间曲线,常常对能否成功建立IVIVC起着举足轻重的作用,希望大家引起足够重视。2.4.1 体外释放度方法 对于IVIVC的体外释放度方法而言,理想的情况是应对具有不同体外释放特征的处方具有分辨性,同时更重要的是,对于在临床试验中显示不同体内特征的处方,应能够在体外释放度方法中寻找到影响其释放度的关键因素。一般而言,影响体外释放度的因素主要有两项,一是实验装置,二是释放介质。实验装置主要从流体动力学角度影响释放度,其具体因素包括实验器具、搅拌方式、搅拌速度、试验温度等;释放介质主要从与药物润湿和释放的关系影响释放度,其具体因素包括pH值、离子强度、表面张力、酶系统、缓冲系统等。充分研究影响体外释放度的各种因素,有利于建立合适的体外释放度方法,而这对于成功创建IVIVC非常重要。2.4.2 体内吸收分数 时间曲线 体内外相关性研究的另一个关键是从药物的药代动力学数据获得其在体内释放释放的信息。目前被广泛接受的方法是反卷积分(deconvolution)法,该方法也是美国FDA推荐的方法。目前国内研究者通常使用Wagner Nelson或Loo Riegelman法计算体内吸收程度,实际

。

这里有一个问题需要引起大家关注,如果在前

期用于IVIVC模型创建和预测能力验证的初始数据越少,那么后期在对IVIVC模型的预测能力进行完善的确证时,所需要的补充数据就越多。一般认