2009年第67卷

第23期, 2732～2738

化 学 学 报

ACTA CHIMICA SINICA

Vol. 67, 2009 No. 23, 2732～2738

* E-mail: yuanli@http://

Received May 1, 2009; revised July 21, 2009; accepted August 10, 2009.

河北省自然科学基金(No. B2009000255)、国家自然科学基金(No. 20972040)资助项目.

No. 23

李文红 等：C(3)-酯基取代的1,5-苯并硫氮杂卓的合成、晶体结构及抑菌和构效关系的研究

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structure-activity relationship

1,5-苯并硫氮杂卓是一类重要的杂环化合物, 具有抑多种潜在的生物活性, 如: 钙离子通道拮抗作用[1,2] 、制胆碱酯酶及抗肿瘤活性[3]、缓激肽B1受体的拮抗作用[4]等. 抑菌活性也是此类化合物极具发展潜力的特性之一[5

～9]

司); PE-M-1730红外光谱仪(美国BIO-RAD); Brukerac- P500核磁共振仪(美国瓦里安); MT-3型元素分析仪(日本柳本); Agilent 1100高效液相色谱仪; 色谱柱: AT LICHROM 0602023 C18.

所用试剂为化学纯或分析纯, 全部加干燥剂处理. 1.2 合成 1.2.1 合成原理

标题化合物的合成路线见Scheme 1. 1.2.2 目标化合物的合成

2和3的合成见文献[11]. (1) 4a～4h和5a～5d的合成通法

以合成4a为例. 1.4 g中间体3 (3.7 mmol)溶解在30 mL无水甲醇中, 逐滴加入冰醋酸, 室温搅拌1 h, 浓缩结晶, 产物用无水甲醇重结晶, 得到1.0 g 白色固体4a.

以合成5a为例. 1.4 g中间体3 (3.7 mmol)溶解在30 mL无水甲醇中, 逐滴加入冰醋酸, 加热回流2 h, 浓缩结晶, 产物用无水甲醇重结晶, 得1.1 g白色晶体5a.

(2) 6a～6e的合成通法

以合成6b为例. 在100 mL三颈瓶中, 在0 ℃下, 0.16 g (0.41 mmol) 5b溶解在干燥的8 mL四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中(VTHF∶VMeOH＝1∶1), 加入少量的溴甲酚绿做指示剂, 加入0.05 g (0.23 mmol) NaBH3CN, 在搅拌下, 滴加冰醋酸和甲醇的混合物(VHAC∶VMeOH＝

．本课题组在研究中发现, C(2)位酯基取代的 , 是迄今为止发现的一类抗真菌活性最好的

1,5-苯并硫氮杂卓抑菌活性强, 尤其对真菌有特异性抑制作用

[10]

苯并硫氮杂卓类化合物. 这一发现促使我们对其它位置酯基取代的同类化合物开展研究并探索其结构与活性的关系. 为此, 本文合成了一系列C(3)位酯基取代的 1,5-苯并硫氮杂卓衍生物——2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂 卓-3-甲酸乙酯; 同时, 围绕对杂卓分子中亚胺官能团活性作用的研究, 又合成了2,5-二氢和2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂卓-3-甲酸乙酯．研究表明, 2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-3-甲酸乙酯对细菌和真菌都有明显的抑菌活性, 尤其是对新生隐球菌具有突出的抑菌效果, 亚胺和酯基是此类化合物抑真菌的关键结构; 2,3-二氢和2,5-二氢- 1,5-苯并硫氮杂卓-3-甲酸乙酯是一对互变异构体, 二者分别为速度控制产物和平衡控制产物.

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

PXT-4双显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公

A: ethyl acetoacetate, piperidine; B: 2-aminobenzenethiols; C: acetic acid, r.t.; D: acetic acid, reflow; E: sodium cyanoborohydride, pH＝4 4a: X＝Cl, R＝H; 4b: X＝Cl, R＝4-F; 4c: X＝H, R＝H; 4d: X＝Cl, R＝4-OH; 4e: X＝Cl, R＝4-CH3; 4f: X＝Cl, R＝4-Cl; 4g: X＝Cl, R＝4-Br; 4h: X＝Cl, R＝2-Cl; 5a: X＝Cl, R＝H; 5b: X＝Cl, R＝4-F; 5c: X＝H, R＝H; 5d: X＝Cl, R＝2-Cl; 6a: X＝Cl, R＝H; 6b: X＝Cl, R＝4-F; 6c: X＝H, R＝H; 6d: X＝Cl, R＝4-OH; 6e X＝Cl, R＝4-CH3

图式1 化合物的合成路线 Scheme 1 Synthetic routes of compounds

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化 学 学 报 Vol. 67, 2009

1∶1), 反应 2.5 h, 此过程中反应液一直保持黄色. 加碱中和, 用二氯甲烷萃取, 洗涤, 干燥, 减压下去除溶剂, 得到产物 6b[12].

4a: 白色固体, 产率75.1%, m.p. 118～120 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.13～7.45 (m, 8H, C6H4), 5.09 (d, J＝11.75 Hz, 1H, SCH), 3.96～4.00 (m, 2H, COOCH2), 3.90 (d, J＝11.75 Hz, 1H, CHCO), 2.43 (s, 3H, NCCH3), 1.05 (t, J＝7.0 Hz, 3H, CH2CH3); IR (KBr) ν: 1718.5, 1643.2 cm－

1; MS 359.9 [M＋

]. Anal. calcd for

C19H18NO2SCl: C 63.42, H 5.01, N 3.89; found C 63.46, H 5.09, N 3.85.

4b: 白色固体, 产率67.5%, m.p. 116～118 ; ℃1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 6.95～7.48 (m, 7H, C6H4, C6H3), 5.11 (d, J＝12.0 Hz, 1H, SCH), 3.99～4.02 (m, 2H, COOCH2), 3.84 (d, J＝12.0 Hz, 1H, CHCO), 2.52 (s, 3H, NCCH3), 1.08 (t, J＝7.0 Hz, 3H, CH2CH3); IR (KBr) ν: 1720.4, 1651.0 cm－

1; MS 377.9 [M＋

]. Anal. calcd for

C19H17NO2SClF: C 60.39, H 4.50, N 3.70; found C 60.43 H 4.57, N 3.68.

4c: 白色固体, 产率78.5%, m.p. 100～102 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.13～7.54 (m, 9H, C6H4, C6H5), 5.08 (d, J＝12.0 Hz, 1H, SCH), 3.96～3.99 (m, 2H, COOCH2), 3.95 (d, J＝12.0 Hz, 1H, CHCO), 2.42 (s, 3H, NCCH3), 1.04 (t, J＝7.0 Hz, 3H, CH2CH3); IR (KBr) ν: 1718.5, 1637.5 cm－

1; MS 326.1 [M＋H＋

]. Anal. calcd for

C19H19NO2S: C 70.15, H 5.85, N 4.31; found C 70.20, H 5.80, N 4.28.

4d: 白色固体, 产率75.0%, m.p. 169～171 ; ℃1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.46 (s, 1H, Ph-OH), 6.64～7.46 (m, 7H, C6H4, C6H3), 5.26 (d, J＝11.5 Hz, 1H, SCH), 3.91～3.94 (m, 2H, COOCH2), 3.78 (d, J＝11.5 Hz, 1H, CHCO), 2.31 (s, 3H, NCCH3), 0.98 (t, J＝7.0 Hz, 3H, CH2CH3); IR (KBr) ν: 1714.6, 1639.4 cm－

1; MS 375.9

[M＋

]. Anal. calcd for C19H18NO3SCl: C 60.72, H 4.79, N 3.73; found C 60.66, H 4.83, N 3.76.

4e: 浅黄色固体, 产率70.5%, m.p. 109～113 ; ℃1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.02～7.43 (m, 7H, C6H4, C6H3), 5.06 (d, J＝11.5 Hz, 1H, SCH), 3.95～4.03 (m, 2H, COOCH2), 3.88 (d, J＝11.5 Hz, 1H, CHCO), 2.39 (s, 3H, NCCH3), 2.32 (s, 3H, PhCH3), …… 此处隐藏：12643字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……