新药开发具有指导意义

化学药品药学研究的技术要求及 常见问题分析和申报资料的编写

国家食品药品监督局药品审评中心原副主任、研究员 孔英梅

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幻灯片1

注册分类：1、未在国内外上市销售的药品。 2、改变给药途径尚未在国内外上市销售的制剂。 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药 品。 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者 金属元素),但不改变其药理作用的原料药及其 制剂。 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给 药途径的制剂。 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。

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幻灯片1.1

注册分类及申报资料项目要求资料 项目

资料分类

注册分类及资料项目1 2 3 4 5 6

综述资料

1——6

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++ *5 + + + +

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++ + + + + +

++ *5 + + +

++ *5 + + + +

药 学 研 究 资 料 药理毒理 研究资料 临床研究 资 料

7 8 9 10 119 12 15 16-27 28——32

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△

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幻灯片1.2

*5的要求

国产原料药： 1、原料药生产企业的《营业执照》; 2、《药品生产许可证》; 3、《药品生产质量管理规范》认证证书； 4、销售发票； 5、检验报告书； 6、药品标准等。 进口原料药： 1、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》; 2、口岸药品检验所检验报告书； 3、药品标准等。

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幻灯片2

No.8

原料药生产工艺的研究资料及文献资料； 制剂处方及工艺的研究资料及文献资料; No.9 确证化学结构或者组份的试验资料及文 献资料； No.10 质量研究工作的试验资料及文献资料； No.14 药物稳定性研究的试验资料及文献资料。

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幻灯片3

No.8

原料药生产工艺

1、工艺路线有依据； 2、操作步骤要具体； 3、注意对中试工艺的研究。

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幻灯片3.1

工艺路线有依据1、创制的：说明设计的依据和原理； 2、仿制的：提供几种不同的文献路线； 分析比较各路线的优缺点； 说明不采用路线的原因； 详述采用路线的理由。 注意：有无改进，如有改进，详述如何改进， 改进依据。

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幻灯片3.2

操作步骤要具体1、合成流程图； 2、每步操作的文字说明(参数范围、收率); 3、详述末步反应及原料药的分离纯化过程； 4、提供实际操作的一个实例。

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幻灯片3.2.1

每一步操作的文字说明1、反应所用典型设备； 2、反应物(起始原料、中间体); 3、采用的溶剂、催化剂或试剂名称及其数量； 4、反应条件：如：反应温度、时间、压力、PH等； 5、各步反应终点的控制措施； 6、混合及分离过程； 7、起始原料及中间体可能纯化过程； 8、收率范围(粗品/纯品，纯品重量和百分比)

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幻灯片4

No.8 制剂的处方和工艺1、完整的处方及依据； ⑴ 临床需要 ⑵ 原

料药理化特性 2、详细的处方筛选过程 3、工艺流程图 4、辅料的来源及质量标准 5、合理详细制备工艺，尤其是中试生产 规模工艺。

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幻灯片4.1

制剂处方依据1、临床需要 ⑴ 急症用药:硝酸甘油口含片 ⑵ 长期用药:糖尿病患者服用控释片 ⑶ 老年用药 ⑷ 儿童用药 2、原料药本身的理化特点，稳定性情况。

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幻灯片4.2

详细的处方筛选1、主药与辅料的相互作用研究； 2、包装材料对主药和辅料的影响； 3、筛选方法的建立 ⑴ 优选法 ⑵ 拉丁方设计法 ⑶ 平行比较法 4、选择辅料的作用，选定辅料的依据，数量确定。 (不同辅料) (同种作用的辅料) 5、评价指标，考察项目，据剂型特点而确定。 ⑴ 基本性能评价 ⑵ 稳定性评价(影响因素试验)

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幻灯片4.2.1

制剂辅料的要求(药监注函568号文)1、国家标准 (中国药典、部颁) 2、进口辅料 附进口许可证、质量标准及口岸检验报告 3、习用辅料,提供依据并制订相应的质量标准 4、特殊需要、用量较小辅料：指国外药典上收载， 国外制剂上使用过的辅料，提供依据，质量标准 和检验结果。 5、食品添加剂：提供依据，质量标准。 6、国内外未使用过辅料，按新辅料与制剂同时申报。

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幻灯片4.3

制剂中试生产规模

1、基于小试制剂处方和制备工艺 (仪器设备和操作流程) 2、放大试验，尽量与大生产接近， 至少以10000为计。 3、连续三批以上产品按全检质量评定。 4、自检和省级药检所复核后可用于临床研究。

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幻灯片5

在No.8 原料药申报资料中存在的问题1、缺少中间体的质控方法及指标，亦无文 献参考数据，尤其是分子结构中，有多个 手性碳的立体异构体。 2、关键(外购)中间体无可靠质量标准。 3、无反应终点控制的方法。 4、三废处理简单。(实例分析存在的问题)。

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幻灯片6

在No.8

制剂申报资料中存在问题

1、辅料选择中未掌握主药和辅料的相互作用。 2、设计处方中未掌握主药和辅料的理化性质。 3、缺少所研制剂型特点评价。 4、制剂工艺不合理。 5、缺少中试放大试验考察。 (实例分析存在问题)