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微囊的制备及研究进展

李腾霞

广州军区广州总医院（广州

【摘要】

５１００ｌＯ）

药物微囊化技术是指将固态或液态药物包裹成为直径为ｌ一５００斗ｍ药库型微型胶囊，不同囊材制

备的微囊有不同的特性，药物微囊化后，对于药物的一些特性具有改良作用。针对不同的药物选择不同的囊材和制备工艺具有重大意义。微囊质量评价的有效参数包括形态、粒径及其分布，药物含量测定，药物的释放，载药量和有机溶剂残留量。

【关键词】药物微囊化囊材制备工艺质量评价

ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．ｔ０００—８５３５．２０１０．０６．００７

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１概述

Ｑｕａｌｉｔｙ

ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ

２常用囊材

微囊的囊材要有无毒无刺激、化学性质稳定、具有适宜的释药性、有一定的强度、有合格的粘度等特性。常用的囊材主要有天然高分子囊材，如明胶、阿拉伯胶、琼脂、海藻酸及其盐、壳聚糖等；半合成高分子囊材，如羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素碳酸酯、乙基纤维索、甲基纤维素、羟丙基纤维索；合成高分子囊材包括生物降解的聚碳酯、聚氨基酸、聚乳糖、丙交酯一乙交酯共聚物、聚乳酸一聚乙二醇嵌段共聚物，非生物降解的聚酰胺、硅橡胶等ｐｏ。

２．１

药物开发越来越困难、成本越来越高促使给药系统的迅猛发展，为ｒ提高药物的疗效、降低药物的毒副反应，改善药物的体内药动学（ＰＫ）行为和体内分布（ＢＤ），需采用新型给药系统，对于抗肿瘤药物和生物大分子药物而言，新型给药系统尤为重要。

给药系统的设计通常是以药物的理化性质和药动学性质为基础，传统制剂雉以在要求的日寸问达到有效血药浓度。随着对疾病时辰节律认识的加深，将药物在期毕的时间和

位置释出的给药系统同益受到蘑视。２００７年２月２６日ｑ８

日在美国盐湖城举办的第１３届围际研讨会上的关于药物释放系统的最新进展指出，需要“克服长期性壁垒”，以达到研制高分子材料优化给药系统的目的¨ｊ。

微囊系利用天然的或合成的高分子材料（统称为囊材）作为囊膜壁壳，将固态或液态药物包裹成为的直径１

天然高分子囊材：天然高分子囊材包括明胶、阿拉伯

胶、琼脂、海藻酸及其盐、壳聚糖等。

Ｄｏｎｇ等¨３以阿拉伯胶明胶为囊材，复凝聚法制备多核薄荷油微囊，许多工艺参数都会影响微囊的形成：包括囊心物和囊壁的比例，囊材的浓度，ｐＨ值，成囊时的搅拌速度，粒度分布，产率和载药量，当囊材的浓度或囊心物和囊壁的比例增加时，形态学上多核微囊则从球形转变成不规则形状且平均粒径增加。最适的囊材浓度是ｌ％，囊心物与囊材的比例为２：１。多核球囊的平均粒径可以通过调节ｐＨ值和改变搅拌速度来达到。理想的制备工艺条件是：

ｐＨ

～５００岬药库型微型胶囊。微囊可以掩盖药物的不良气味

及口味；提高药物的稳定性；减少药物对胃的刺激；固化液态药物，方便使用；减少复方药物的配伍变化；一些微囊还可将活细胞或生物活性物质包裹在内。应用最多的是通过微囊化方法形成缓释制剂和靶向制剂。副作用大的抗癌药和需要频繁给药且不可ｕ服的生物制剂若制成微囊制剂可提高靶向性，减少副作用和给药次数。但是，缓释制剂在体内的分布在很大程度上受微囊粒径的控制，７ｔｕｎ以上的微囊容易分布在肺部，５斗ｍ左右的微囊容易分布在肝部，而要使微囊在血液里不断循环，需要粒径在１¨ｍ以下。因此，要提高靶向性必须严格控制微囊粒径¨Ｊ。

３．７，搅拌速度４００ｒｐｍ。复凝聚法制备的多核薄荷油微

囊的产率大致可以达到９０％，制备工艺过程中的参数对于产率的影响甚微。

２．２半合成高分子囊材：半合成高分子囊材包括羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素碳酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素等。

Ｓｉｄｄｉｑｕｅ等”１依靠选择亲水性的羟丙基甲基纤维素

万方数据

（ＨＰＭＣＫＩＯＯＭ）和疏水性的乙基纤维素（ＥＣ）聚合体象基质增量成分和丙烯酸树脂（Ｒ）ＲＷＲＳ作为聚合包材，制备包衣含基粒的酒石酸美多洛尔的缓释胶囊，并研究其在体内外的释放和体内吸收行为。此方法制备的胶囊在体外研究中释放度延长到了１２ｈ。丙烯酸树脂（Ｒ）ＲＳ加倍的满足了ＨＰＭＣ和ＥＣ形成的网状结构的控释能力。２．３合成高分子囊材：合成高分子囊材包括生物降解的聚碳酯、聚氨基酸、聚乳糖、丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸－聚乙二醇嵌段共聚物，非生物降解的聚酰胺、硅橡胶等。

凌旭∞１采用复乳一溶剂挥干法制备硫酸长春新碱ＰＬＧＡ微囊。考察了内、外水相ｐＨ值，ＰＬＧＡ，Ｓｐ明８０，ＮａＣｌ浓度和ＣＨ：ＣＩ：挥千方法对微囊包封率的影响，并对其形态、粒径分布和体外释放性质进行了研究。结果显示制得的硫酸长春新碱ＰＬＧＡ微囊为球形，表面光滑，平均粒径约为

６４３．１

ｎｍ，平均包封率为３９．５％。采用复乳一溶剂挥干法成

功制备硫酸长春新碱ＰＬＧＡ微囊，体外释放表明具有缓释

作用。

３固化交联剂

欲制得不变形的微囊，必须加入交联剂固化，同时还要求微囊间的粘连越少越好。固化交联剂包括醛类，如甲醛、戊二醛等；醛类是制备明胶微囊过程中一类经典的交联固化剂，通过胺醛缩合反应使分子互相交联而固化，交联的程度受醛类的溶度、反应时间、介质的ｐＨ等因素的影响，交联的最佳ｐＨ值是８—９。

Ｄｏｎｇ等＂１以明胶阿拉伯胶为囊材，薄荷油为内容物，复凝聚法制备球形多核微粒体胶囊。转谷氨酰胺酶替代传统的甲醛和戊二醛作为复凝聚法的固化交联剂。本研究考察了不同交联固化剂的参数对于明胶阿拉伯胶球星多核微粒体薄荷油胶囊固化的影响。最优条件如下：转谷氨酰胺酶浓度与阿拉伯胶浓度比为１５Ｕ／ｇ，温度为１５℃，ｐＨ为６．０，固化时间为６ｈ。转谷氨酰胺酶作为交联固化剂与甲醛作为交联固化剂相比，固化微囊的效果相似。４制备工艺研究

工艺研究是微囊研究中最重要的内容之一，随着新材料的进一步应用，使得药物微囊化技术更加实用。我们也就可以清楚地认识到新材料在药物微囊化中的作用是愈来愈重要。制备微囊的过程称为微囊化，常用的微囊化方法有物理化学方法、物理机械方法、化学法。

４．１

物理化学法：本法在液相中进行，囊心物于囊材在一

定条件下形成新相析出，故又称相分离法（ｐｈａｓｅ

ｓｅｐａｒａ

ｆｉｏｎ）其囊化步骤大体可分为囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊材的固化四步。相分离法分为单凝聚法、复凝聚法、溶剂－非溶剂法、改变温度法和液中干燥法。

Ｃｈｉｈ．ＰｏＩＩｇ【８１以明胶和阿拉伯胶为囊材，以樟脑油为囊心物加入聚苯乙烯为交联剂，应用复凝聚法制备樟脑油缓释微囊。他们考察了油与囊材体积比、乳化搅拌速度、交联剂的浓度、时间和樟脑油的释放特性等参数。樟脑油的释放曲线可以用指数幂方程ｐｓｉ（ｔ）＝Ｃ（ｅｑ）［１ ｅ（ ∥

万方数据

１９

啪）］表示，ｐｓｉ（ｔ）代表在相同条件下樟脑油的各浓度。

Ｃ（ｅｑ）代表平衡时的浓度，ｔ代表释放时间，ｔａｕ代表时

间常数。ｃ（ｅｑ）和咖是樟脑油释放特性的重要因数。结

果显示，对于微囊来说，油和囊壁体积比为０．７５时包封率可以达到９９．６％，微囊的平均粒径为（２９４．７±１４．２）ｔｕｎ。在搅拌速度分别为５００、１０００或２０００ｒｐｍ时微囊粒径为（８５．７士８．７）“ｍ。搅拌速度下降，戊二醛的浓度和成囊时间增加，樟脑油的释放速度会增加，聚苯乙烯的用量增加，ｃ（ｅｑ）下降，ｔａｕ上升，表明樟脑油持续释放的总量和释放速率与聚苯乙烯的用量有很大关系。

４．２物理机械法：本法是将固态或液态药物在气相中进行微囊化的方法。液体成份在热气环境中雾化成小液滴，再干燥成固体颗粒的过程，需一定的设备条件，包括喷雾干燥法、喷雾凝结法、空气悬浮法、多孔离心法、锅包衣法等。该技术在制药工业中用于干燥热不稳定药物，或用于改善水中溶解度较低药物的溶解性，改善制备片剂用的颗粒的流动性，改善药物在高分子材料中的分散性。它也可用于制备药物微囊。喷雾干燥技术是药物微囊化的一个有效方法，特别是对水溶液中成分的干燥，该方法简单实用。

唐俊等【９１以酪蛋白酸钠（ＳＣ），麦芽糊精（ＭＤ）为壁材，采用喷雾干燥工艺制备鱼油微囊，并通过中心组合实验（Ｂｏｘ．Ｂｅｎｈｎｋｅｎ）和响应面，优化微囊的制备处方和工艺条件以及微囊中包裹的鱼油的性质。该研究结果表明，采用优化后的工艺酪蛋白酸钠与麦芽糊精的浓度比为１：３；鱼油占总投料质量百分比为３５％；高压均质压力为３６ＭＰａ；出风温度为１９７℃；进风温度为９２℃，结果证明了中心组合实验（Ｂｏｘ—Ｂｅｎｈｎｋｅｎ）和响应面分析法相结合的实

验统计方法能快速有效地实现工艺条件优化，其优化后的

条件效果较好，所制得微囊产品的包埋率及抗氧化性能显著增加，包埋率可以达到９２％，产品性质稳定，质量可控，工艺操作方便且有利于工业化生产。

４．３化学法：化学法系指利用溶液中的单体高分子通过聚合反应或缩合反应生成囊膜而制成微囊的方法。本法的特点是不加凝聚剂，先得Ｗ／Ｏ型乳状液，再利用化学反应交联固化。

４．４膜乳化法：膜乳化的原理是待分散相在压力的作用下透过孔径均一微孔膜的膜孔而在另一侧膜表面形成液滴，在沿膜表面流动的连续相的冲刷作用下，当液滴的直径达到某一临界值时从膜表面剥离，从而形成粒径均一的乳

液㈣。

Ａｋａｍａｔ８ｕ等¨１１采用ＳＰＧ（ｓｈｉｒａｓｕ－ｐｏｗｕｓ—ｇｌａｓ８）膜乳化实验装置成功制备空骨架单分散性大分子壳聚糖微囊的方法。该方法采用了两种不同的制备方法来验证实验的有效性。第一种方法：制备单分散藻酸钙微球，然后用未经修饰的壳聚糖包衣，随后，三聚磷酸盐被导入到交联壳聚糖内部并同时溶懈内部的藻酸盐。第二种方法：在单分散性海藻酸钙微球表面包衣光致交联壳聚糖，紫外线照射后化学交联壳聚糖，再通入三聚磷酸盐溶解内部的藻酸盐。对

２０

于这两种方法，Ａｋａｍａｔｓｕ等‘“人町以确定的是壳聚糖微胶囊的平均直径依赖于藻酸钙微粒，Ｈ微囊是空骨架结构。此外，第一种物理交联法采，｛ｊ的三聚磷酸盐制得的微囊比第二种采用紫外辐射的化学交联法更容易得到空骨架结构，这是因为透过壳聚糖外壳层溶解藻酸盐的渗透阻力小同。５质量评价一。。２１

５．１形态、粒径及其分布：可采用光学显微镜、扫描或投射电子显微镜观察形态并提供照片。，微囊形态应为网整球形或椭圆形的封闭囊状物的实体。粒径应为ｌ一５００“ｍ的药库捌微型胶囊，大小均一。

５．２药物的含鹾测定：微型胶囊中药物含量测定，是其重要质琶指标之～，与其它剂型具有同等蓖要的意义。可是目前由于制备微囊的方法繁多，每种方法制得的产品，包囊的药物量不同，唢雾干燥法和空气悬浮法制得微囊的被包囊药物量达９５％，而相分离法，凝聚法所制得的微囊，药物含最常为２０％～８０％，况且ＩＬｄ一种方法制备的微囊，被包囊的药物通常含量差异较大，所以含量测定显得特别重要。为了保证测定准确性，通常增加取样量，提高测定结果的可靠性，每次测定采用３个以Ｉ：样品的平均值。５．３药物的载药量：对于粉末状微囊，先测定其含药世后计算载药鼍，对丁混悬于液态介质中的微囊，先将其分离，分别测定液体介质和微囊的含药量后计算其载药量和包封率。

５．４药物的释放速率：微囊中药物的释放速率可采用药典中规定的浆法测定，亦可采用试样置薄膜透析管内按转篮法进行测定，或采用流池法测定。

５．５有机溶剂残留量：凡在工艺中采用／｝ｒ机溶剂者。应测定有机溶剂残留量，并不得超过中国药典的规定的限量。中国药典未规定的有机溶剂，其残留量的限度参考ＩＣＨ（人用药物注册技术要求阁际协调会议）规定。微囊技术在药学领域的研究越来越深入，随着高分子材料研究和科学技术的发展．微囊技术也有了突匕猛进的进展，相信在未来的研究中会取得更加茸人的成绩。参考文献：

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（收稿１３期：２０１０一１０—０７）

６展望

微囊的制备及研究进展

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：

李腾霞， Li Tengxia

广州军区广州总医院,广州,510010广州医药

GUANGZHOU MEDICAL JOURNAL2010,41(6)

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本文链接：http:///Periodical_gzyy201006007.aspx